18+
Сибирский
Медицинский Портал
Здоровье. Медицина. Консультации
www.sibmedport.ru
Бесплатная консультация ветеринарного врача


Читайте также


Фото Предпосылки к необходимости дополнительных методов коррекции гомеостаз...

Фото Анестезия у больных с острой кровопотерей

Фото Продленная стресспротекция в лечении острой кровопотери

Фото Интенсивная терапия и анестезия травматического шока

Фото Проблемы анестезии при операциях на печени

Фото Анестезия и интенсивная терапия при травматическом панкреатите

Фото Проблемы анестезии и интенсивной терапии в акушерстве при кесаревом се...

Фото Проблемы анестезии в нейрохирургии

Фото Особенности интенсивной терапии и анестезии при операциях на легких

Фото Предоперационная подготовка и анестезия у больных диффузным токсически...

Фото Проблема параоперационного иммунодефицита и его коррекции

Фото Проблемы анестезии при оперативной коррекции сколиоза у детей


Нунен синдром и подобные ему заболевания

    Комментариев: 0     версия для печати
Нунен синдром и подобные ему заболевания

NOONAN SYNDROME AND NOONAN-LIKE DISORDES


Ж.Ж. Рапопорт

 

В последние несколько лет все большее внимание в биологической и медицинской литературе уделяется Нунен синдрому NS1, главным образом, из-за существенных успехов в выяснении его своеобразной генетической этиологии и общей тенденции к более активной терапии. Нунен синдром НС – МКБ-10 Q87.1 относят к наследственным моногенным заболеваниям преимущественно аутосомно-доминантного типа. Описан впервые в 1963 г.

 

Болезнь встречается у мужчин и женщин одинаково часто 1:1, нет связи с этнической или расовой принадлежностью, географическим регионом. Распространенность составляет от 1:1000 до 1:2500 живорожденных детей. Эти данные по США видимо, далеко не полные, поскольку большая группа легко пораженных пациентов не учитывалась и врачи повсеместно пока еще очень мало знакомы с этой нозологией 4,9. Во всяком случае, в городе с населением в 1 млн человек может быть выявлено, по крайней мере, от 500 до 1000 больных Нунен синдромом НС. Описаны единичные случаи болезни, которые были переданы аутосомно-рецессивным путем родители здоровы, но кровные родственники. В этих случаях НС NS2 клиника болезни была более легкой, хотя и сохранялся основной фенотип болезни 9, 25. Его клиническая картина в классических ярко выраженных случаях напоминает симптомы, свойственные синдрому Шерешевского-Тернера Х0– моносомия синдром, но по мере более углубленного изучения болезни, стало очевидным чрезвычайное разнообразие фенотипа НС, который отличается исключительной гетерогенностью – от многочисленных врожденных нарушений развития и тяжелых уродств до едва видимых отклонений от нормы типа семейных вариантов 4, 9.

 

Ведущими клиническими признаками НС служат необычное лицо пациента, крыловидные кожные складки на шее, низкий рост, большая деформация грудной клетки, врожденный порок сердца ВПС, крипторхизм у мальчиков, геморрагический диатез. Поскольку пока не выявлены какие-либо специфические лабораторные показатели и нет патогномонических признаков, свойственных только Нунен синдрому, то диагноз болезни является клиническим, основанным на учете, в первую очередь, комплекса симптомов болезни и семейного генетического анамнеза. В 2001 году 25 была выявлена причинно-следственная зависимость возникновения НС от миссенсе missense exonic мутации гена PTPN11 в семейных случаях у 59%, а в спорадических – мутация de novo – у 37% больных НС. Через год установили относительно редкую этиологическую роль мутации и гена KRAS в 2-5% случаев НС NS3 – при отсутствии у этих больных одновременно мутации гена PTPN11 и, наконец, в декабре 2006 года появились одновременно две публикации 17, 28 об этиологическом значении мутации гена SOS1 у 13-20% страдающих Нунен синдромом при отсутствии в этих случаях мутаций генов PTPN11 и KRAS.

 

Весьма вероятна возможность обнаружения в будущем у других людей с НС дополнительных мутаций как причины болезни и каких-то иных генов. То обстоятельство, что мутации разных участков гена и даже разных генов приводят к в основном единому фенотипу указывает на значительную общность патологического нарушения эмбрионального развития и раннее внутриутробное возникновение болезни. Различные неблагоприятные воздействия на эмбрион в первый триместр беременности вызывают во многом схожую морфологическую и клиническую картину повреждения. В то же время, мутация одного и того же гена может стать причиной разных заболеваний. Следовательно, речь идет о генетически гетерогенном заболевании с клинически единым точнее – похожем полиморфным фенотипом. Нунен синдром – этиологически моногенная болезнь Менделеевского типа, вызывается наличием в результате наследственной мутации одного патологического аллеля в одной копии одного из указанных генов. Ген PTPN11 Protein – tyrosine phosphatase non-receptor type 11 локализован на длинном плече хромосомы 12q24.1, кодирует синтез протеин-тирозин фосфатазы SHP-2, которая модулирует трансдукцию сигналов, регулирующих жизнедеятельность клетки. Протеин-тирозин фосфатаза – цитоплазматический белок, широко представлена в эмбриональных и во взрослых тканях, относится к обратимым белкам, поскольку после фосфорилирования и последующего дефосфорилирования белок возвращается в исходное состояние функционального покоя. Оба процесса – фосфорилирование и дефосфорилирование в норме взаимно уравновешаны и являются биологически одинаково важными для управления внутриклеточной сигнальной системой, преобразующей импульсы, поступающие через многие рецепторы клеточной мембраны извне клеток, и для регуляции многих биохимических реакций в клетке 8, 11. До 30% внутриклеточных белков подвергаются обратимому фосфорилированию в результате катализа протеинкиназами и фосфопротеинфосфатазами. Субстратом цитозольных фосфатаз служат белки цитоскелета и ядра клетки.

 

SHP-2фосфатаза-2 содержится практически во всех тканях организма, регулирует фосфорилирование тирозина, способствует трансдукции по типу реле сигналов от активированных рецепторов мембраны, является основной молекулой в ответе клетки на цитокины, гормоны, различные факторы роста, иммуноглобулины, молекулы адгезии, и направляет биохимические реакции через сигнальную систему RAS-MAPK и др. к исполнительным эффекторам 8, 11, 26. Биологическая роль SHP-2 исключительно велика в регуляции процессов онтогенетического развития и гематопоэза, морфологических и функциональных изменений клеток, их роста и пролиферации, миграции, адгезии, специфической дифференциации, выживания и апоптоза, деятельности фибробластов и Т-лимфоцитов. Действие фосфатазы-2 проявляется на самых ранних этапах развития зародыша, и при ее отсутствии в результате ингибирования гена, кодирующего ее синтез, наступает гибель эмбриона. Напротив, чрезмерное усиление gain-of-function активности этой же фосфатазы SHP-2 также чрезвычайно неблагоприятно, вызывает болезнь и тяжелые осложнения. Многообразные и рано возникающие повреждения формирования и развития большинства органов и систем организма, отмечаемые у пациентов с Нунен синдромом, связаны, очевидно, с тем, что вследствие мутации гена PTPN11 прерывается генетический контроль соотношения процессов активизации и торможения деятельности молекулы SHP-2, чрезмерно усиливается ее функция катализа и страдает регуляция важнейших процессов жизнедеятельности практически всех клеток организма ребенка. Избыточная активность SHP-2 стимулирует эпидермальный ростовой фактор, который является посредником активации системы RASERKMAPK, значительно увеличивая длительность и интенсивность пролиферации клетки.

 

Обычная мутация аллеля N308D гена PTPN11 приводит к развитию Нунен синдрома, но усиление функции SHP-2 в этом случае обладает недостаточной потенцией для возникновения опухоли; напротив, мутация PTPN11, связанная с альтерацией Glu76Lys или А218С – T чрезвычайно резко усиливает активность SHP-2 и способствует возникновению JMML юношеской миеломоноцитарной лейкемии – 9, 26. Наследственные мутации гена PTPN11, наряду с многообразными расстройствами развития плода, создают также предпосылки в последующем высокого риска возникновения злокачественных заболеваний 26. Соматические миссенсе мутации гена PTPN11 отличаются от наследственных мутаций, они возникают в разном возрасте жизни человека, относятся к онкогенным и с высокой частотой способствуют развитию миелоидных и лимфатических злокачественных опухолей 26.

 

Ген KRAS локализован на коротком плече хромосомы 12р12.1, кодирует синтез белка GTPаseK-RAS. Различные наследственные миссенсе мутации этого гена являются причиной возникновения клинически типичного или мало выраженного Нунен синдрома у 2-5% больных и фенотипически сходных с НС редких синдромов: LEOPARD; CFC; Costello 22, 27. Белку K-RAS принадлежит важная роль в преобразовании внеклеточных импульсов в сигналы, направляемые к ядру клетки и регулирующие ее основные жизненные циклы: деление, рост, созревание, специфическая дифференциация, апоптоз. Активность и ингибиция эффекторов в пути RAS-RAF-MEK-ERK осуществляется за счет периодических преобразований белком К-RAS молекулы GTP гуанозинтрифосфатазы в GDP гуанозиндифосфатазу. Функция рецепторов опосредована регуляторным белком K-RAS в соединении его с GTP – “включен”, то есть способен передавать сигнал, затем идет гидролиз GTP до GDP и белок “выключен” сигнал не передается, следующий цикл – восстановление конформации GTP-K-RAS и вновь активизация пути исполнительных элементов 11.

 

Миссенсе мутации гена KRAS состоят в изменении локализации какой-либо одной аминокислоты в критическом домене белка K-RAS, это создает условия его постоянной активности. Такой суперактивный белок нарушает специфическую регулирующую трансдукцию сигнала извне клетки, направляет ее к непрерывному росту и делению, прерывая созревание, повреждает эмбриогенез. Измененный белок K-RAS способен существенно повышать чувствительность к факторам роста первичных гематопоэтических клеток. Подобное усиление функции вследствие мутации гена KRAS по своим последствиям биохимическим, морфологическим, фенотипическим соответствует Нунен синдрому, вызванному мутацией гена PTPN11. Чрезмерное повышение функции из-за мутации KRAS иногда ведет к смерти.

 

Соматические мутации гена KRAS, приобретенные в течение жизни человека, совместно с онкогенными генами HRAS и NRAS ведут к злокачественным опухолям легких, панкреас, толстого кишечника и др. 22.

 

Ген SOS1 Son of sevenless homolog 1 локализован на коротком плече хромосомы 2р22-р21 по данным HUGO и OMIM, кодирует RAS-специфический фактор обмена нуклеотида гуанин GEF. Ген содержит два RAS связывающих домена, один из которых повышает активность RAS-GEF, а другой модуль действует как интрамолекулярный ингибитор RAS-GEF активности. RAS-протеины контролируют построение и складчатость цитоплазматической мембраны, целостность цитоскелета, процессы пролиферации, миграции, адгезии, апоптоза клеток, участвуют в молекулярном “включении-переключении” разнообразных сигналов, поступающих на рецепторы. Наследственная мутация гена SOS1 захватывает кодоны, участвующие в поддержании аутоингибиции, и подавляет тормозные процессы, то есть является гиперморфной 17, 28. Гиперморф-мутантный ген, экспрессирует подобно дикому нормальному гену, но более сильно, и генетический продукт приобретает повышенную активность. Впервые установлено, что резкое усиление функции в обмене гуанина в нуклеиновом метаболизме в системе RAS-GEF-ERK глубоко изменяет развитие человека. Фенотипически Нунен синдром, вызванный мутацией SOS1, почти не отличается от НС, связанного с мутацией PTPN11 или KRAS, но чаще сохраняется тенденция к нормальному росту, физическому и психическому развитию. Таким образом, мутации генов PTPN11, KRAS, SOS1 ведут в сущности к однотипному повреждению сигнальной системы клетки, что на ранней стадии эмбриогенеза служит причиной развития НС или других похожих болезней. В соответствии с международной классификацией HUGO, OMIM выделяют следующую нумерацию НС и подобных ему заболеваний (таблица 1).

 

Нумерация OMIM и локализация генов

OMIM Синдром Хромосомное местоположение гена

163950 Noonan syndrome 1; NS1 PTPN11. 12q24.1

605275 Noonan syndrome 2; NS2 PTPN11. 12q24.1

609942 Noonan syndrome 3; NS3 KRAS 12p12.1

182530 Noonan syndrome SOS1 2p22p21

115150 CFC syndrome BRAF 7q34

151100 LEOPARD syndrome PTPN11. 12q24.1

 

Причины и механизм мутации генов PTPN11, KRAS, SOS1 – пока остаются не известными, но обращает на себя внимание, что при НС во всех случаях речь идет о повреждениях регуляторных генов, кодирующих белки, играющих ключевую роль в трансдукции сигналов извне клетки на внутриклеточные сигнальные системы, “ работающие” по принципу реле “ включение-выключение” и участвующих в многоэтапных процессах передачи сигналов внутри клетки. Редким своеобразием этого моногенного наследственного заболевания является возникающее вследствие мутации генов столь значительное усиление активности функциональных систем клетки, что нарушаются интенсивность, длительность, последовательность и синхронность процессов роста, пролиферации, специализации, миграции, адгезии и апоптоза, приводящее в итоге к многообразным повреждениям развития и структуры клеток-тканей-органов. Клетка является целостной морфологической и функциональной единицей, в которой наследственный аппарат, выполняющий важнейшую сигнально-информативную роль, действует в конкретных условиях данной клетки.

 

О биологической важности этой сигнальной системы свидетельствует тот факт, что в ее регуляции участвуют 12% идентифицированных генов всего генома человека. С момента образования зародыша начинает действовать особая программа последовательного “включения-выключения” разных генов, контролирующих и обеспечивающих информацией соответствующие стадии онтогенеза морфологическое и функциональное развитие. Выявлена значительная группа генов, которые регулируют активность других генов. Кроме того, “экспрессия гена контролируется не только его нуклеотидными последовательностями, но и экстрагенными факторами, которые могут нарушить генную экспрессию при отсутствии структурных изменений самого гена “ 1. Белки-регуляторы, входящие в наследственную сигнальную систему, при определенных внешних влияниях меняют свой режим активности, что приводит к десинхронизации и сложным изменениям жизнедеятельности клетки. Специфическая реализация генетической информации, а значит индивидуальное своеобразие развития плода зависит от многообразных факторов его окружающей среды: здоровье, физическое развитие, конституция, возраст, психо-эмоциональное состояние матери, питание, перенесенные ею беременности, роды, болезни, ее среда обитания, режим, поступление в ее организм и к плоду необходимых и, напротив, вредных факторов более 600 химических веществ способны проникать через плаценту к зародышу, сезона года, климата, солнечной активности, социального и экономического статуса семьи, культуры, образования, качества медицинского наблюдения, отягощенной наследственности матери или отца, и множества других индивидуальных условий Мутации генов во много раз чаще возникают в мужских половых клетках, что вызывает их раннюю гибель. Кроме того, у мужчин, страдающих НС, значительно понижена фертильность и потому передача мутированных генов, ведущих к НС, в 3 раза чаще оказывается связанной с материнской наследственностью.

 

Клиника

Фенотипическим проявлениям НС свойственен исключительный полиморфизм с первичным поражением в той или иной степени почти всех органов и функциональных систем, что обычно характерно для наследственных заболеваний, начинающихся на самых ранних этапах эмбриогенеза в периоды закладки морфологического формирования и развития органов 3-8 недели внутриутробного развития. Впервые Н.Грегг 1944 г., а затем П.Г.Светлов 3 показали, что в процессе онтогенеза и особенно эмбриогенеза каждая ткань и формирующийся орган на определенных стадиях их развития для каждого органа – свой срок приобретают временно состояние особенно высокой чувствительности к физиологическим и неблагоприятным воздействиям. В эти “критические периоды развития” по терминологии П.Светлова в норме идет наиболее интенсивное морфологическое и функциональное созревание, а в случае патогенных влияний – формируются аномалии развития или врожденные пороки. Мутация генов нарушает биологический ритм развития и исключает сигнальную информацию, необходимую для формирования, роста и развития организма не только на стадии внутриутробного созревания, но и в последующей жизни после рождения.

 

Течение беременности при НС осложняется в 20% случаях влагалищным кровотечением, у 10% плодов возникает полигидрамнион и, хотя в 90% случаев роды наступают своевременно, но все же в 50% случаев для сохранения живого плода используется кесарево сечение 9. Новорожденный ребенок, страдающий Нунен синдромом, обычно имеет нормальные длину и массу тела, но если внутриутробно возникли свойственные НС лимфатические отеки тканей у 35% или скопление жидкости в полостях тела хилезный выпот в плевральную, брюшную полости и в перикард, то отмечается транзиторное увеличение массы тела. Уже в это время весьма характерно лицо: глаза выпуклые, широко расставлены гипертелоризм у 84%, веки опущены и толстые, наружные углы суженных глазных щелей приподняты антимонголоидный разрез глаз у 83%, переносица глубокая, плоская, нос короткий, широкий, конец его утолщен, средняя часть лица недоразвита. Уши утолщенные, деформированные, низко расположены и частично сдвинуты кзади 2, 9. С первых недель жизни у 13 больных отмечаются признаки незрелости и дисфункции желудочно-кишечного тракта: плохо сосут, не глотают жидкую и более густую пищу, живот вздут, болезнен, перистальтика нарушена, часто гастроэзофагальный рефлюкс, рвота, запор 20. В связи с этим приходится длительное время кормить через назогастральный зонд. Затруднения питания у части детей сохраняются до 1,5 лет. Приблизительно с 3 месяцев жизни выявляются задержки нарастания роста и веса, медленнее формируются двигательные навыки. В последующем дети, у которых имелись в младенчестве нарушения питания, на 1-1,5 года позже, чем другие больные начинают говорить и чаще более тяжело отстают в психическом развитии. Лицо у такого больного мало подвижно, не эмоциональное, похоже на больных с миопатией. По мере роста ребенка черты дисморфизма не исчезают, но постепенно приобретают менее грубый вид и у взрослых порой рассматриваются лишь как семейный вариант нормального фенотипа, что направляет внимание врача на ложный путь. К старшему детству лицо приобретает треугольную форму: широкий выпуклый лоб, запавшая переносица, плоский нос, низко и кзади расположенные деформированные и оттопыренные ушные раковины, уменьшенная верхняя челюсть у 70%, остроконечный подбородок, глаза менее выпуклые, ярко голубые или сине-зеленые радужки, сохраняются гипертелоризм, сужение глазной щели, эпикант и птоз у 66%, взгляд опущен вниз у 40%, у 10% – нистагм. Те или иные повреждения глаз имеют почти все больные НС у 95%: косоглазие 50%, нарушения рефракции 60%, амблиопия 33%, кератоконус. Глазное дно и передний отдел глаза повреждаются заметно реже2, 12. Высокое выгнутое готическое небо и разнообразные патологические нарушения прикуса отмечены у 23 больных. Зубы прорезаются поздно, в необычном порядке, их позиция нарушена.

 

Шея короткая, широкая, морщинистая, с крыловидными складками кожи у 87%. У взрослых она несколько удлиняется и менее выражены кожные складки и утолщение трапецевидной мышцы. Грудная клетка асимметричная, деформированная – верхняя часть грудины выпячена, нижняя – запавшая pectus excavatus у 77% больных. Соски расположены низко и широко. Нередко у мальчиков гинекомастия. В 15-50% случаев имеются аномалии формы и структуры позвонков, сколиоз, кифоз, глубокий лордоз, срастание шейных позвонков. Отмечаются также плоскостопие, косолапость 15%, брахидактилия, деформация кистей и стоп, и очень часто 86% вальгусная деформация локтевых суставов 2, 9. Кожа гиперэластичная, легко возникают келоидные рубцы, часто гипертрихоз, особенно на нижней части спины, на разгибательной поверхности конечностей, иногда кератоз, низкий рост волос на затылке в 80% случаев. Характерен лимфатический отек на спине, шее, тыле стоп и кистей, мошонке, вульве у 13 пациентов, преимущественно внутриутробно и в период новорожденности. В это же время в 14 случаев выявляют увеличение печени и селезенки вне связи с поражением сердца. Учитывая высокую предрасположенность этих больных к злокачественным опухолям, они требуют дополнительного обследования и наблюдения.

 

В раннем возрасте у больных НС использование анестезии иногда вызывает злокачественную гипертермию.

 

Медленный темп роста отмечается с 3-х месячного возраста. На протяжении всего детства и юности у 80% больных НС рост остается менее 3-5 перцентили. Костный возраст у них соответствует уровню биологического развития и потому отстает от хронологического возраста на 2-3 года, но сохраняется потенциальная возможность более длительного ростового периода – до 20-22 лет. В пубертатном возрасте несколько увеличивается скорость прибавки в росте, но все же конечная величина роста взрослых останавливается на нижней границе нормы или еще ниже средний рост мужчин 161-162,5 см, женщин – 150-152 см. Недавние исследования 21 показали, что среди взрослых больных НС у 40% мужчин и у 50% женщин рост останавливается до 3 перцентили, но у 30% пациентов рост достигает средней нормы. Низкий рост считался важнейшим признаком НС поскольку он выявлялся у 75-95% больных. Улучшение этого параметра в последнее время видимо связано с улучшением питания, повышением в рационе белков, витаминов, с лучшим медицинским наблюдением, снижением инфекционной заболеваемости, глистной инвазивности и прочее.

 

Поражение сердечно-сосудистой системы выявляется почти у всех больных с НС 2, 9, 23. Те или иные ненормальности ЭКГ имелись в 90% случаев отклонение оси QRS не связанное с определенным пороком сердца отмечено в 52% случаев, гипертрофическая кардиомиопатия – у 20-30% больных обнаруживается при рождении или в раннем детстве, врожденные пороки сердца ВПС – у 30-60%. Среди ВПС почти в половине случаев имелся стеноз легочной артерии, часто в сочетании с дисплазией клапанов этого сосуд. Выявляются изолированные или в различных ассоциациях и другие формы ВПС – незаращение артериального протока, дефекты межпредсердной и или межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло, коарктация аорты, стеноз ветвей легочной артерии и иные нарушения.

 

Повреждение мочевыделительной системы обнаружены в четверти случаев НС: гипоплазия и дисплазия почек, расширение почечных лоханок, удвоение мочеточников, дистальный стеноз уретры, односторонняя агенезия и эктопия почек, цисты в почках. Формирование половых органов и их созревание отличаются чрезвычайной вариабельностью – от в той или иной степени дисгенезии гонад до полной нормы. Односторонний и гораздо реже двусторонний крипторхизм диагностирован у 30-60% мальчиков с НС, у них же часто выявляются гипогонадизм, дефект сперматогенеза и последующее мужское бесплодие. В биоптатах яичек отмечается гиперплазия клеток Лейдига при значительном уменьшении герминативных клеток. В раннем детстве нередко обнаруживают варикоцеле, лимфангиэктазия, отек мошонки. У части больных пубертатный период протекает нормально и развивается удовлетворительная фертильность. Половое созревание девочек обычно запаздывает на 2-3 года, средний возраст менархе 14,6 лет, но фертильность чаще сохранена. Однако у некоторых больных имеется первичная или вторичная аменоррея. Содержание половых гормонов тестостерона, гонадотропинов, эстрогенов в крови больных НС обычно адекватно соответствует полу, стадии пубертатного развития, состоянию морфологического и функционального развития половых желез.

 

Психомоторное развитие детей страдает с первых месяцев жизни, что связано с нарушениями внутриутробного формирования, ранними затруднениями вскармливания, общей отсталостью физического развития, часто с мышечной гипотонией, вялостью связок, чрезмерной разгибательной подвижностью суставов, препятствующими становлению двигательных навыков и умений. Умственная неполноценность выявлена у 34 пациентов при очень большом диапазоне вариантов – от частой легкой интеллектуальной отсталости до единичных случаев выраженной имбицильности. Чем тяжелее психические или другие расстройства, тем реже они возникают. Задержку психического развития часто усугубляют при НС нарушения становления речи, ее моторики, затруднения артикуляции у 72% и прогрессирующая почти у половины больных глухота, имеющая нейросенсорный механизм. При правильной организации обучения многие дети вполне удовлетворительно адаптируются и справляются с учебной программой в общей школе, но все же у 25% возникали серьезные затруднения поведения, учебы, особенно в устной работе, концентрации, запоминании, абстрактном и пространственном мышлении; а для 10-15% пациентов была необходимость в специальном обучении 12, 24. Неврологическую симптоматику и судороги имели 3-9% больных НС. Нарушения интеллектуального развития, неврологическая симптоматика, судороги не имеют при НС каких-то специфических особенностей, отличных от подобных повреждений при других наследственных заболеваниях, остается неизвестным и механизм этих нарушений. Современные методики воспитания, физио- и трудотерапии, индивидуализированные приемы и программы обучения вполне успешные и позволяют большинству детей с НС чувствовать себя достаточно комфортно в коллективе, быть коммуникабельными и не страдать в самооценке.

 

Геморрагический диатез выявляется более чем у половины больных НС и считается одним из важных диагностических признаков, хотя повреждения компонентов внутреннего пути свертывающей системы крови не являются специфическими 9, 21. Наиболее часто отмечается снижение в крови уровня фактора коагуляции ФКХ1, уменьшение числа тромбоцитов, нарушения их морфологии гигантские клетки и функции. В ряде случаев уменьшены в крови уровни факторов коагуляции Х11, Y111. 1X, фон Виллебранда. Все эти изменения могут быть изолированными или в различных сочетаниях друг с другом. Повышенная склонность к кровоточивости обычно себя либо вообще не проявляет только изменены соответствующие лабораторные параметры, либо иногда появляются без заметных травм небольшие кровоизлияния в коже небольшие синяки, легкие носовые кровотечения, у девочек – удлиненные и более обильные менструации. Значительные кровотечения, порой опасные для жизни могут возникать после тяжелой травмы, удаления зуба или хирургической операции. Поэтому всем больным с НС необходимо, наряду с обычным анализом крови, исследовать число и состояние тромбоцитов, коагулограмму и по необходимости уровень в крови факторов коагуляции, особенно активность ФКХ1.

 

Патогенез интимных внутриклеточных биохимических и функциональных изменений, приводящих к множественным нарушениям развития и создающих необычные вариации Нунен синдрома, остаются неясными. Исследования, преследовавшие цель найти корреляционную зависимость или хотя бы только связь между характером мутации генов и клинической картиной болезни, дали весьма ограниченные результаты 4, 18. Большинство авторов указывают, что для больных НС с мутацией PTPN11 более типичны развернутые формы болезни: значительные задержки роста и умственного развития, крипторхизм, проявления геморрагического диатеза, выраженные деформации лица, ушей, изменения глаз, ВПС, потеря слуха. В семьях с мутацией гена PTPN11 c.188 A>GY63C все пациенты были низкого роста, а среди обследованных для сравнения 2281 здоровых людей ни у одного не было подобной мутации гена, хотя в группе имелось 96 человек низкого роста. Видимо, ген PTPN11 не влияет существенно на рост обычных людей 24. Врожденная гипертрофическая кардиомиопатия выявлялась при НС обычно в раннем возрасте и преимущественно у детей без мутации PTPN11 18, 26.

 

Лейкемогенез при НС был чаще связан с мутацией кодонов 61, 71, 72, 76 гена PTPN11 и служил важным прогностическим фактором риска JMML. Имеется указание на корреляцию геморрагического диатеза с мутацией гена PTPN11 при НС 4. Также мутация PTPN11 по T73I предрасполагала к миелопролиферативным расстройствам. Умеренно выраженный фенотип НС отмечен у больных с мутацией A172G гена PTPN11.

 

Большой разброс клиниче6ских и генетических находок у больных с клиническим диагнозом НС дает основание полагать, что имеется гетерогенная группа однородных, но не идентичных заболеваний 29.

 

Стеноз легочной артерии, дефекты септальной перегородки сердца у пациентов с НС достоверно чаще р<0,005 выявлялись при наличии у них мутации в экзоне 8 гена PTPN11, чем во второй группе с НС, но без обнаруженной у них мутации этого или другого известного для НС гена. Во второй группе дети оказались несколько более рослыми, чем в группе с мутацией PTPN11 но статистически не достоверно. Между группами не выявлена разница в частоте крипторхизма и затруднений в психическом развитии. В этой же работе 5 изучены содержание и динамика в крови инсулиноподобных факторов роста, что исключительно ценно при лечении гормоном роста ГР. У больных первой группы мутация + уровень IGF1 был почти в 2 раза ниже, чем у больных НС без мутации м – при p<0.005, и содержание IGF BP-3 в группе с мутацией тоже вдвое ниже р=0,006, чем во второй группе м -. Однако спонтанная секреция в ночное время ГР и ее усиление в ответ на введение аргинина была отчетливо выше но р=0,075 в группе с мутацией м+, чем во второй группе м -. Всем этим больным в течение года вводили ГР и результаты лечения оказались ниже там, где исходный уровень ГР был выше, а содержание IGF1 и IGF BP3 ниже. Следовательно, у этих больных была снижена рецепция к ГР, как результат дефекта трансдукции сигнала пострецептора клетки в системе RAS RAS Proteins. Очевидно, имеет значение и патологическое нарушение соотношения между собственными гормоном роста и инсулиноподобными факторами роста 7, 13.

 

Фенотип больного НС с возрастом заметно меняется, особенно лицо. Поэтому при обследовании пациента и членов его семьи с подозрением на НС – необходимо изучать и их фотографии, сделанные в прошлом, когда дисморфизм лица и шеи, задержка роста могли быть более резко выраженными. Изучаются также эхокардиограммы, ЭКГ, анализы крови и другое. При обследовании матери и особенно отца необходимо тактично уточнить являются ли они биологическими родителями пациента. Малые генные мутации и чрезвычайно вариабельная экспрессия мутированного гена у разных индивидуумов создают большое разнообразие проявлений болезни даже у членов одной семьи.

Диагностика

Диагностика Нунен синдрома, не имея абсолютных специфических маркеров болезни, носит обычно вероятностный характер и требует разнообразных исследований. Если в семье есть больной НС, у которого установлена мутация одного из указанных генов, и следовательно, существует высокий риск того же заболевания для плода беременной женщины, допустимо изучение последовательностей ДНК в хореальных ворсинках 10-12 недели беременности или в эмбриональных клетках 15-18 недели внутриутробного развития. Материал получают путем амниоцентеза, при котором существует риск 1-2% серьезных осложнений для плода и для матери. Выявление мутированного гена, несомненно, помогает раннему распознаванию болезни, но отсутствие таких находок не исключает НС. Широко распространенным и безопасным является УЗИ плода, при котором в части случаев удается обнаружить ВПС, отечность кожи, скопление жидкости в плевральной или в брюшной полостях, гигромы. При отягощенном семейном анамнезе эти находки, не будучи специфическими, тем не менее, помогают ранней диагностике.

 

Новорожденный ребенок обращает на себя внимание множественной дисплазией лица, необычным строением глаз, ушей, грудной клетки, патологическим шумом над сердцем, лимфатическими отеками, признаками функциональной незрелости, несмотря на нормальные рост и массу тела. В первую очередь исключают фенотипически очень похожий на НС синдром Шерешевского-Тернера СШТ. Последним страдают только девочки, у которых отсутствует или структурно повреждена одна из двух половых Х-хромосом кариотип – 45Х0. Полная моносомия отмечается у 60% этих больных, а у остальных мозаичный набор или структурные перестройки хромосомы Х. СШТ отличается от НС и более частым поражение левого отдела сердца Незаращение межжелудочковой перегородки, открыт артериальный проток, более частые и тяжелые нарушения развития мочеполовой системы. В старшем возрасте при УЗИ находят недоразвитие матки, соединительнотканные тяжи вместо яичников и фаллопиевых труб, половой инфантилизм, отсутствие оволосения; в крови – низкий уровень эстрогенов при высоком содержании ФСГ и ЛГ. Решающее диагностическое значение имеет цитогенетическое исследование хромосомного набора 45,Х0,а в качестве предварительного исследования – определение в соскобе эпителия со слизистой оболочки рта полового хроматина при СШТ – 0%, а в норме и при НС – 10-15%.

 

Синдром CFC кардио-лицевой-кожный – OMIM 115150 – фенотипически наиболее близок к НС и его считали даже вариантом последнего: аутосомнодоминантный тип наследования, однотипные грубые изменения лица, глаз, ушей, шеи, скелета, грудной клетки, микрогнатия, ВПС, лимфатические отеки, низкий рост, потеря слуха. Но при CFC гораздо более выраженные поражения кожи – ихтиозоподобный гиперкератоз, гемангиомы, множественные родимые пятна, многочисленные складки на ладонях и стопах, редкие, грубые ломкие волосы, выпадают ресницы, брови, тонкие блестящие ногти. Череп большой, удлиненный и сдавленный с боков. Часто тяжелое поражение психики, слабоумие, выраженные поражения желудочно-кишечного тракта, подслизистая волчья пасть, высокое, суженное небо, недоразвитие супраорбитальных дуг. Очень редко встречаются синие глаза, геморрагический диатез, лимфобластная лейкемия. Синдром CFC возникает спорадически, чаще в семьях, где возраст отца больше 35-39 лет; у больных не нашли изменений гена PTPN11. В 2006 году 16 при обследовании 23 пациентов с CFC у 18 из них обнаружили мутацию гена BRAF OMIM 164757 и в единичных случаях – мутации генов МЕК1 OMIM 176872 или МЕК2OMIM 601263; у родителей не было подобных мутаций генов. Все эти три гена участвуют в сигнальной системе регуляции в клетке по пути МАРК mitogen-activated protein kinase. Фенотипически CFC синдром протекает гораздо тяжелее р<0.05 при мутации гена BRAF, чем у больных CFC синдромом, который связан с мутацией гена KRAS 8. Следовательно, CFC синдром, как и НС, является генетически гетерогенным заболеванием с однотипными, но не идентичными клиническими проявлениями 14.

 

LEOPARD синдром ЛС считался аллельным вариантом НС, поскольку молекулярные исследования показали, что ЛС также вызывается миссенсе мутацией гена PTPN11 с той же локализацией 12q24.1 и имеет подобную НС клиническую картину 6. Хромосомный анализ нормальный 18.

 

ЛС lentigines, electrocardiogram abnormalities, ocular hypertelorism, pulmonic valvular stenosis, abnormalities of genitalia, retardation of growth, diafness – аутосомнодоминантное наследственное заболевание с выраженной пенетрантностью и разнообразной экспрессией. Наследственная мутация гена выявлена у 90-95% больных ЛС и происходит в экзонах 7 Tyr279Cys, 12Thr468Met и 1319, но если при усилении функции фосфатазы SHP-2 развивается НС, то мутация, искажающая и дестабилизирующая каталитическую неактивную конформацию того же белка SHP-2, ведет к падению его функции, тормозит сигнализацию в пути фактор ростаERK-MAPK и способствует развитию фенотипа ЛС 10, 26. Следовательно, патогенез ЛС и НС разный и очевидно этим определяются и некоторые отличия этих фенотипически очень похожих заболеваний. Для ЛС характерны, отсутствующие при НС, множественные пигментные коричневые пятна на коже диаметром от 2 до 8 мм, они располагаются обычно на верхней части торса и шее, но могут быть и на лице, ладонях, стопах, пояснице, половых органов, и цвета “кофе с молоком“ – в подмышечной области. При рождении их чаще нет или немного, но с возрастом пятен становится больше, особенно в препубертатном периоде, и они темнеют. На слизистых оболочках их не находят 6. Поражения сердца и сосудов выявлены у 70% больных, и хотя, как при НС, может быть стеноз легочной артерии, но преобладающим является гипертрофическая кардиомиопатия с вовлечением в патологический процесс межжелудочковой перегородки и проводящих путей сердца, аритмии, сердечный блок, нарушения ЭКГ. Аномалии лица, глаз, ушей, деформации грудной клетки, задержка роста, дисплазия почек – подобны НС. В старшем возрасте тенденция к формированию кифоза. У мальчиков часто крипторхизм, гипоспадия, нарушения формирования мочевыделительной системы. Типична для ЛС нейросенсорная односторонняя или полная глухота, начинающаяся в раннем детстве и прогрессирующая даже у взрослых. Связанные с понижением слуха затруднения речи и легкое отставание умственного развития, трудности в учебе -– имеются у большинства пациентов с ЛС. Таким образом, главными клиническими отличиями ЛС от НС являются дерматологическая картина, гипертрофическая кардиомиопатия и тяжелая глухота.

 

Нунен синдром приходится дифференцировать и от многих других болезней, сопровождающихся ВПС, задержкой роста, умственной отсталостью, деформацией лица, скелета и др. алкогольный синдром плода, Williams syndrome, Aarskog syndrome, тератогенные поражениия, которые зачастую проявляются как фенокопия Нунен синдрома и симулируют последний. Очевидно, в сомнительных случаях умеренно или мало выраженного фенотипа, для уточнения диагноза целесообразно проводить генетическое обследование пациентов, включая последовательный анализ ДНК.

 

Лечение

Синдромная диагностика направлена на выделение групп синдромов, требующих первоочередного и целенаправленного лечения. Специфической терапии Нунен синдрома, как отдельной нозологии, нет. Не требуется какая-либо особая диета. Режим и физическая нагрузка даются по возрасту и состоянию аппарата кровообращения. В соответствии с выделенными синдромами пациента с НС обследуют специализированно педиатр, кардиолог, эндокринолог, гематолог, офтальмолог, отоларинголог, психиатр-психолог, ортопед, генетик и при необходимости и другие специалисты. По результатам мультидисциплинарного обследования делается общая оценка уровня физического и психического развития пациента, тяжести его состояния, характера поражений и коллективно согласуется план и очередность лечения. В любом случае в начале необходимо исследовать коагулограмму, учитывать особенности ее сдвигов для специфической терапии при серьезных кровотечениях, различных оперативных хирургических вмешательствах. Не применять аспирин и другие антикоагулянты. Лечение каждого синдрома осуществляется специалистами по принципам, принятым в соответствующем разделе медицины. Проводится коррекция зрения, слуха аппарат, операция; лечение заболеваний сердца – кардиохирургом и кардиологом. Большое место занимают раннее выявление и настойчивое лечение малейших задержек физического и психического развития. В этой работе активно участвуют как медицинские работники, так и родители, которых специально обучают методам реабилитации в домашних условиях. Большинство детей с Нунен синдромом посещают специализированные дошкольные учреждения, где по особым программам ведется работа по их физическому и умственному развитию, подготовка к школьному образованию. Отставание в росте пытаются лечить гормоном роста ГР. Результаты и рекомендации противоречивы. В Европе более осторожно и даже скептически к этому относятся, в США – с большим энтузиазмом 13. ГР в первый год применения дает наибольшую прибавку роста, на второй и особенно третий год лечения эффект резко падает, а поскольку при этом быстрее закрываются зоны роста, то останавливается естественный рост 5, 9. Если на основании прогностических расчетов устанавливают, что конечный рост пациента предвидится резко сниженным, то рекомендуют лечение ГР с периодическим контролем корреляции темпов прибавки роста с состоянием эпифизарных зон роста 15.

 

Адаптация детей и подростков поддерживается семьей, медиками и социальной службой. Это многолетний непрерывный процесс, призванный приспособить пациента с НС к оптимальной жизни в обществе, к обучению, приобретению профессии и последующей работы в соответствие с его возможностями. Прогноз в отношении жизни зависит от состояния сердечно-сосудистой системы и эффективности лечения ее повреждений.

 

Все пациенты с НС находятся под регулярным медицинским наблюдением, частота и характер которого зависит от общего состояния больного и особенностей нарушения деятельности той или иной морфо-функциональной системы или органа. Дети больного НС имеют 50% риск получить по наследству мутированный ген и заболеть НС. Для сибсов пробанда риск заболеть НС менее 1%, если мать и отец здоровы и случай НС возник вследствие спорадической de novo мутации. Разумеется, необходима генетическая консультация такой семьи.

 

Легкие и клинически мало выраженные формы Нунен синдрома чаще остаются не распознанными из-за отсутствия четких критериев болезни и недостаточного знакомства врачей с этой патологией. Повышение внимания и настороженности врачей к детям с некоторой заторможенностью физического и психического развития, с необычным выражением лица, строением глаз, ушей, с изменениями в сердце, деформированной грудиной и др., несомненно, поможет более ранней диагностике и, соответственно, раннему началу лечения и реабилитации.

 

Автор Рапопорт Жан Жозефович rapojan@mail.ru

 

Литература

1. Гайцхоки В.С. Взаимоотношение генотип-фенотип как проблема молекулярной генетики наследственных болезней человека. Соровский образовательный журнал 1998, №8,стр.36-41

2. Козлова С.И. и др. Наследственные синдромы. Л. Мед. 1987, с.149

3. Светлов П.Г. Физиология механика развития. Л., 1978

4. Bertola D. et al PTPN11 gene analysis in 74 Brazilian patients with Noonan syndrome. Genet Test 2006 Fall;103:186-91

5. Binder G. et al PTPN11 mutations are associated with mild growth hormone resistense in individuals with Noonan syndrome. J Clin Endocrinol Metab.2005,90:5377-81

6. Digilio M. et al LEOPARD syndrome. Atlas Genet cytogenet Oncol Haematol.Dec.2004

7. Ferreira LV et al PTPN11 mutations and response to growth hormone therapy in children with Noonan syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005,90:5156-60

8. Gelb B. et al Noonan syndrome and related disorders. Hum Mol Genet. 2006 oct 15 Suppl 2:R2206

9. Jennifer I. et al Noonan Syndrome. eMedicine World Medical Library 2006

10. Kondaridis M. et al PTPN11 mutation in LEOPARD syndrome have dominant negative/ J Biol Chem.2006 Mar10;281:6785-92

11. Kratz C. et al Germline mutations in components the Ras Signaling Rathway in Noonan syndrome. Cell Cycle.2006 Aug1;5:16921267

12. Lee D. et al Psychological profile of children with Noonan syndrome. Dev Med Child Neurol 2005,47:35-8

13. Limal J. et al Noonan syndrome: relationahips between Genjtype, growth and growth factors. J.Clin.Endocrinol.Metab.,2006;911:300-306

14. Niihori T. et al Germline KRAS and BRAF mutations in CFC syndrome. Nature Genet. 2006 38:294-296

15. Ogawa M. et al Clinical evaluation of recombinant human growth hormone in Noonan syndrome. Endocrinol J 2004,51:61-8

16. Rodriguez-Viciana P. et al Germline mutations within MAPK Pathway cause CFC syndrome. Science 2006,311:1287-90

17. Roberts A. et al Germline gain-of-function mutations in SOS1cause Noonan syndrome. Nat.Genet. 2007 Jan;391:70-74

18. Sarcozy A. et al Correlation between PTPN11 gene mutations and congenital heart defects. J. of Medical Genetics 2003;40:704-8

19. Sarcozy A. et al Clinical and Molecular analysis of 30 patients LEOPARD syndrome. J Med Genet 2004;41:e68

20. Shah N. et al Feeding difficulties and foregut dismotility in Noonan syndrome. Arch.Dis Child.1999;81:28-31

21. Shaw A. et al The natural history of Noonan syndrome. Arch Dis Child. 2006 Sep 21;

22. Schubbert S. et al Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome. Nat Genet.2006,383:331-6

23. Sznajer Y. et al The spectrum of cardial anomalies in Noonan syndrome as a result mutation in the PTPN11 gene. Pediatrics v.119,6 June 2007,pp.e1325-31

24. Takahashi I. et al A PTPN11 gene mutation causing NS is not associated with short stature in general population. Tohoku J Exp Med.2006Mar;208:255. 25. Tartaglia M. et al Mutations in PTPN11 encoding the phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet.,2001,294:465-8

26. Tartaglia M. et al Diversity and Functional consequences of germline and somatic PTPN11 mutations. Am J Hum Genet.2006 Feb;78:279-90

27. Tartaglia M.et al Germline missense mutations affecting KRAS. Am J Hum Genet. 2006 Jul;79:129-135

28. Tartaglia M. et al Gain-of-function SOS1 mutations cause a distinctive form of Noonan syndrome. Nat. Genet. 2007 Jan;391:75-9

29. Zenker M. et al Expansion of the genotypic and phenotypic spectrum in patients with KRAS germline mutations. J Med Genet. 2006 oct20;17056636

 

Опубликовано в журнале СИБИРСКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ ОБОЗРЕНИЕ 2007, 5 46, стр. 36-45. г.Красноярск




Ключевые слова: нунен синдром, PTPN11, KRAS, SOS1, LEOPARD синдром, задержка психического развития, геморрагический диатез, лейкемогенез, синдром CFC кардио,



Ваш комментарий
Поле не может быть пустым
Поле не может быть пустым
Поле не может быть пустым
Поле не может быть пустым
Поле не может быть пустым


Согласен (а) на публикацию в проекте Призвание врач





Рейтинг@Mail.ru
Сибирский медицинский портал © 2008-2019

Соглашение на обработку персональных данных

Политика в отношении обработки персональных данных

Размещение рекламы
О портале
Контакты
Карта сайта
Предложения и вопросы
Информация, представленная на нашем сайте, не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может служить заменой консультации у врача. Предупреждаем о наличии противопоказаний. Необходима консультация специалиста.

Наверх