18+
Сибирский
Медицинский Портал
Здоровье. Медицина. Консультации
www.sibmedport.ru
Бесплатная консультация ветеринарного врача


Читайте также


Фото Анализ ДНК в Красноярске – установление отцовства, этнической принадле...

Фото Тайна генетических заболеваний сегодня – что изменилось

Фото Хромосомные нарушения – не допустить «опечатки»

Фото Коротко о туберозном склерозе

Фото Муковисцидоз не помешал им стать известными

Фото Генетически модифицированные продукты – благо или вред?

Фото Болезнь муковисцидоз – самая распространенная среди наследственных


Современные представления о генетике болезни Паркинсона

    Комментариев: 0     версия для печати
Современные представления о генетике болезни Паркинсона

Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники, Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Клиническая больница № 51 ФМБА России

 

Н.А. Шнайдер1,2, М.Р. Сапронова1

 

Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся прогрессирующим разрушением и гибелью дофаминовых нейронов в центральной нервной системе. Болезнь Паркинсона была известна и ранее под названием «дрожательный паралич», но подробно и полно её впервые описал в 1817 году Джеймс Паркинсон в своей книге «Эссе о дрожательном параличе». По имени первоописателя эта болезнь и была впоследствии названа болезнью Паркинсона. Этиология БП до настоящего времени остаётся не полностью выясненной. Однако, по-видимому, в ее развитии ведущую роль играет роль генетическая предрасположенность, а также воздействие различных нейротоксинов, образующихся в самих дофаминовых нейронах, и свободных радикалов, приводящих к повреждению дофаминовых нейронов, истощению в них запасов дофамина, нарушению их трофики и, в конечном итоге, к гибели нейронов.

 

Болезнь Паркинсона является одним из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы. С увеличением продолжительности жизни количество больных, страдающих БП, непрерывно растет. По данным мировой статистики, распространённость БП в общей популяции значительно варьирует от 16,9 на 100000 населения в Японии до 257 случаев в странах Западной Европы (среди лиц всех возрастов). Значительный разброс эпидемиологических показателей БП можно объяснить разной полововозрастной структурой населения, а также использованием различных методологических подходов [1]. По данным ряда российских ученых (Левин О.С., Федорова Н.В., 2006; Литвиненко И.В., 2006; Шток В.Н. и др., 2002) в России распространенность БП, предположительно, составляет 127 случаев на 100000 населения среди лиц в возрасте 50-59 лет, 493 случая на 100000 населения среди людей старше 80 лет [2]. С помощью проведения эпидемиологических исследований удалось выявить факторы риска развития БП: пожилой возраст, мужской пол, наличие родственников, страдающих паркинсонизмом, контакт с гербицидами и пестицидами. По данным О.С. Левина в 10% случаев выявляется положительный семейный анамнез. При наличии БП у одного из родственников риск развития БП увеличивается в 2-2,5 раза, при заболевании двух родственников – риск возрастает более чем в 10 раз. Если у одного из сибсов выявляется БП, то генетический риск увеличивается еще в 4 – 5 раз [3].

 

С позиции зарубежных исследований, убедительно показано, что БП можно рассматривать и как моногенное наследственное заболевание, обусловленное мутациями генов SNCA, LRRK2, PRKN, DJ1, PINK1 и ATP13A2 [4], и как заболевание с наследственной предрасположенностью (мультифакториальная патология), при котором в развитии симптомов играет роль один или комбинация нескольких генов, расположенных на разных хромосомах, а клинические особенности заболевания зависят от действия внешнесредовых факторов (контакт с гербицидами и пестицидами, воздействие тяжелых металлов и др.), как пусковых или модифицирующих факторов риска БП.

 

Мутация гена, расположенного на хромосоме 4q21-22, кодирующего белок альфа-синуклеин, обуславливает развитие наследственной формы БП с аутосомно-доминантным типом наследования (рис. 1). Мультипликация генного локуса PARK1 увеличивает экспрессию альфа-синуклеина и вызывает БП. Таким образом, повышение экспрессии альфа-синуклеина токсично. A.R. Winslow и соавт. показали, что повышение выработки альфа-синуклеина ослабляет макроаутофагию клеток млекопитающих и трансгенных мышей, блокируя Rab1a. Повышение экспрессии Rab1a устраняет дефект аутофагии, вызванный альфа-синуклеином. Нарушение аутофагии повышенной экспрессией альфа-синуклеина нарушает функцию Rab1a, вызывает мислокатализацию аутофагию белка Atg9 и уменьшает формирование омегасом. Показано участие Rab1a, альфа-синуклеина и Atg9 в формировании омегасом [5]. Также показано ингибирующее влияние альфа-синуклеина на мембранное слияние. Слияние мембран является важным биологическим процессом, включая поддержание базовой клеточной организации у эукариот. Событие слияния пузырька осуществляется множественными скоординированными ступенями, такими как нахождение цели, связывание с нею, первичный и финальный запуск события слияния. Согласно имеющейся модели, пузырьки, захваченные с помощью Rab белков или других факторов, подтаскиваются к белкам SNARE. Сборка стержневого комплекса SNARE затем направляет две мембраны навстречу друг к другу и создает соответствующее искривление и натяжение мембран. Когда мембраны достаточно сближены, происходит полуслияние в результате слияния отверстий пор и их расширения, затем следует полное слияние мембран [6]. F. Kamp и соавт. (2010) на культуре клеток Caenorhabditis elegans (свободноживущая нематода) с повышенной выработкой альфа-синуклеина показали, что он связывается с митохондриями и приводит к митохондриальной фрагментации, а также может смещать динамическое морфологическое равновесие митохондрий к уменьшенному слиянию за счет его уникального мембранного взаимодействия. Наконец, митохондриальная фрагментация, вызванная экспрессией альфа-синуклеина, возобновляется коэкспрессией PINK1, паркина или DJ-1, но не БП-ассоциированными мутациями гена PINK1 G309D, гена паркина Δ1-79 или гена DJ-1 C106A [7]. Мутации в гене альфа-синуклеина (А53Т, А30Р) сопровождаются нарушением стабильности центральной части белковой молекулы, изменением её пространственной организации и формированием бета-складчатых слоев, способных аггрегировать с другими аналогичными молекулами с образованием мультимолекулярных фибрилл.

 

Альфа-синуклеин является основным компонентом телец Леви. Нарушение процессинга данного белка является центральным звеном молекулярного патогенетического каскада, ведущего к накоплению в клетке нерастворимых белковых комплексов и прогрессирующей дегенерации соответствующей популяции нейронов при БП [8].

 

Рис. 1. Мутации пяти генов являются причиной развития ювенильной формы болезни Паркинсона, включая мутацию гена альфа-синуклеина[www.bio349.biota.utoronto.ca].

 

Мутации генного локуса PARK2 связаны с развитием ювенильной БП с аутосомно-рецессивным типом наследования, болезни Альцгеймера, рака, сахарного диабета [9]. В 1998 году был идентифицирован основной ген аутосомно-рецессивной ювенильной БП в хромосомной области 6q25.2-27, содержащий 12 экзонов, и кодирующий белок паркин, локализованный в комплексе Гольджи и цитозоле нейронов подкорковых ядер головного мозга. Наибольшая концентрация паркина обнаружена в пигментных клетках компактной зоны черной субстанции. Паркин обладает свойствами убиквитин-лигазы и играет ключевую роль в клеточной деградации аномальных белков. Мутации в гене паркина ведут к нарушению функций данного фермента в черной субстанции и стриатуме, что сопровождается накоплением аномальных белковых субстратов в клетке, индукцией апоптоза и гибелью нейронов [10]. D.M. Kay и соавт. (2010) провели общепопуляционное генетическое исследование с целью изучения роли гетерозиготной мутации гена PARK2 на развитие БП. В исследование вошли 1686 неврологически здоровых людей и 2091 пациентов, страдающих БП. Авторы изучили ген PARK2 на наличие в нем делеции, мультипликации, изменения порядка чередования нуклеотидов (экспансии нуклеотидных повторов). Гетерозиготная мутация в виде изменения порядка чередования нуклеотидов (экспансия нуклеотидных повторов в гене PARK2) была выявлена у 0,95% исследуемых из группы контроля и 0,86% среди пациентов с БП. Установлено, что изменение порядка чередования нуклеотидов у пациентов из группы контроля располагалось в экзонах 1-4, а у пациентов с БП в экзонах 2-9. По мнению исследователей, в настоящее время нет убедительных данных о влиянии гетерозиготной мутации гена PARK2 на развитие БП [11].

 

Однако, по мнению других авторов, носительство мутации гена PRKN даже на одной хромосоме иногда может сопровождаться развитием аутосомно-доминантной формы БП по механизму гаплонедостаточности, что подтверждено с помощью использования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) головного мозга. Также наличие единственной гетерозиготной мутации гена PRKN является фактором высокого риска развития спорадической формы БП [12].

 

Группой российских ученых был проведен клинико-генетический анализ семей с ювенильной формой БП в России. В исследование вошли 26 больных из 20 семей с возрастом дебюта БП до 30 лет. По полученным данным, 41% семей имели мутацию гена паркина (PRKN). Всего выявлено 9 мутаций: 6 из них были представлены делецией отдельных экзонов, 3-точковыми мутациями гена PRKN, ведущими к сдвигу рамки считывания (del202-203AG) или нарушению сплайсинга (IVS1+1G/А) [10]. T. Yoshida и соавт. (2010) на примере мутантных мышей (mnd2) показали, что введение таким мышам нормального белка паркина не влияет на течение нейродегенеративного процесса при БП [13].

 

Рис. 2. Родословные семей с мутациями гена LRRK2. Закрашенные символы – клинически симптомные члены семей с болезнью Паркинсона. Знаком «+» обозначены члены семей, которым проведено молекулярно-гентическое тестирование: «m» (mutation) - обозначены носители мутации гена LRRK2, «wt» (wild type) – носители нормального гена LRRK2 [Berg D. et al., 2005].

 

Мутация гена LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2, англ.), картированная на хромосоме 12q12, сцепленная с локусом PARK8, является наиболее частой причиной развития семейной формы БП с аутосомно-доминантным типом наследования (рис. 2). Белок, соответствующий генному локусу PARK8 – дардарин является цитоплазматической ГТФ-зависимой киназой. J. Vitte и соавт. (2010) исследовали экспрессию этого белка в мозге здоровых людей и людей, страдающих БП. Установлено, что эндогенный белок LRRK2 локализован в эндоплазматическом ретикулуме. До 24% белка обнаружено в клеточном ядре, в частности в 11% случаев - в тельцах Леви черной субстанции головного мозга. У пациентов, имеющих мутацию гена LRRK2 на хромосоме 12q12, концентрация исследуемого белка была увеличена до 50% [14]. H. Mortiboys и соавт. (2010) провели исследование биоптатов кожи пяти пациентов, имеющих мутацию гена LRRK2 (G2019S), с целью изучения митохондриальных потенциалов, уровня внутриклеточной аденозин-трифосфатазы и продукции аденозинтрифосфата (АТФ) митохондриями нейронов. В результате исследования выявлена митохондриальная элонгация, снижение уровня продукции внутриклеточной АТФ, а также снижение мембранных потенциалов митохондрий [15]. По данным R. Saunders-Pullman (2011), мутация G2019S в гене LRRK2 является причиной развития БП в 18% случаев среди лиц еврейского происхождения. Авторы исследовали наличие гендерных различий среди носителей мутации в гене LRRK2 (G2019S). В исследование были включены 175 евреев, страдающих БП, в том числе 82 женщины и 93 мужчины. Показано накопление генетического груза среди евреев (преимущественно среди женщин), страдающих БП, но этот факт определяется не только G2019S гена LRRK2 [16].

 

Мутации гена PTEN-индуцированной киназы 1 типа (PINK1) являются причиной семейной формы БП с аутосомно-рецессивным типом наследования. Белок PINK1, как полагают авторы, оказывает нейропротективный эффект на дофаминергические клетки, действуя как митохондриальная Ser/Thr протеин-киназа. На примере модели животных H.L. Wang и соавт. (2011) показали, что белок PINK1 необходим для поддержания нормальный митохондриального мембранного потенциала ΔΨ (m) и митохондриальной морфологии допаминергических нейронов, а также этот белок оказывает нейропротективный эффект, ликвидируя формирование ROS. Мутации генных локусов PARK6 (G309D), E417G или CΔ145 гена PINK1 является дефектными в регулировании митохондриальных функций и уменьшении производства ROS дофаминергическими нейронами. Мутация в гене PINK1 приводит к изменению работы митохондрий нейронов, что, по мнению A. Berthier и соавт. (2011), связано с патогенезом БП. Авторы проанализировали экспрессию белка PINK1 и его субклеточное распределение в нормальных и опухолевых тканях. Выявлена высокая экспрессия белка PINK1 в тканях центральной нервной системе эпителиального происхождения и более низкая экспрессия в тканях мезенхимального происхождения. В нейрональных клетках белок PINK1 располагается в виде цитоплазматических гранул либо связан с плазменной мембраной. Более высокая экспрессия белка PINK1 выявлена в карциномах, а более низкая - в саркомах [17].

 

Мутация генного локуса PARK7, кодирующего белок DJ1, приводит к развитию семейной формы БП с аутосомно-рецессивным типом наследования. Функция этого белка на сегодня до конца не изучена. По некоторым данным, он играет важную роль в нормальном функционировании митохондрий нейронов. Идентифицированная мутация Ala167Ala (c.501A> Г, rs71653621) в экзоне 7, как полагают, может влиять на стабильность мРНК, её вторичную структуру и функцию формирования третичной структуры белка [18]. J. Sanyal и соавт. (2011) на примере 300 исследуемых (150 больных БП, 150 лиц группы контроля) изучили распространенность данной мутации среди населения Восточной части Индии. Исследовались экзоны (номер 2-7) и границы интрона гена DJ1. Обнаружены шесть интронов (IVS4 +30 T>G, IVS4 +45 G>A, IVS4 +46G>A, IVS4-98G>A, IVS5+31G>A и IVS5 +69 G>C) , включая один измененный (IVS5 +69 G>C). Клинические особенности течения БП у пациентов, имеющих мутацию IVS5 +69 G>C, соответствовали БП с ранним началом, а полиморфизмы IVS4 +30 T>G, IVS4 +45 G>A и IVS4 +46 G>A определялись, как у пациентов с БП, так и в группе контроля. Авторы пришли к выводу, что в отличие от гена паркина, мутация гена DJ1 была ограничена в определенных населенных пунктах страны и вряд ли имеет клиническое значение в восточной части Индии [19].

 

R.N. Alcalay и соавт. (2010) исследовали частоту встречаемости мутаций в причинных генах БП (PRKN, SNCA, PINK1, LRRK2, GBA). В исследование вошли 953 пациента, страдающего БП, с возрастом дебюта заболевания до 51 года. У 158 пациентов (16,6 %) выявлены мутации, включая 64 PRKN (6,7 %), 35 LRRK2 G2019S (3,6 %), 64 GBA (6,7 %) и 1 DJ1 (0,2 %). Мутации были более частыми у пациентов с дебютом заболевания до 30 лет по сравнению с пациентами, имеющими более поздний дебют БП – между 31 и 50 годами (40,6 %). Показана более высокая частота встречаемости мутации гена PRKN у испанского населения относительно других этнических групп (15,6 % против 5,9 %,) [20].

 

Исследование генома японского населения идентифицировало 2 новых локуса на хромосоме 1q32 (PARK16 и BST1), влияющих на предрасположенность к развитию БП. Авторы проанализировали однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs), расположенные в GWAS-связанных локусах генов PARK16, PARK8, PARK1 и BST1, среди китайцев (n=1349). По полученным авторами данным, мутации генов PARK16, PARK8 и PARK1 оказывали влияние на риск развития БП в китайской популяции. Полиморфизмы гена PARK16 были ассоциированы со сниженрем риска развития БП, в то время как полиморфизмы генов PARK1 и PARK8 были ассоциированы с повышением риска БП. Статистический анализ выборки китайского и 2 выборок японского населения (1366 пациентов с БП и 16669 лиц контроля) показал ассоциацию БП с этими 3 локусами и также BST1. Показана тенденция к более сильному защитному эффекту SNPs в гене PARK16 в случае спорадической БП по сравнению с семейными случаями БП [21].

 

Развитие БП сопровождается активацией фермента каспазы-3, стимулирующей процесс апоптоза нейронов. На примере лабораторных ноккаутных мышей показано, что разрушение гена каспазы-3 защищает клетки головного мозга от воздействия N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропирида (МФТП) - вещества, вызывающего развитие БП, и предотвращает МФТП-индуцированый апоптоз нейронов черной субстанции. У мышей, подверженных воздействию МФТП, в течение 7 дней наблюдалось снижение активности гидроксилазы тирозина и повышение активности микроглии в черной субстанции. После разрушения гена каспазы-3 у этих мышей все наблюдаемые изменения регрессировали. Таким образом, активация каспазы-3 дофаминергических нейронов может играть важную роль в патогенезе ранней стадии БП [22].

 

На примере корейского населения J.M. Kim и соавт. (2010) показали, что полиморфизмы генов DCC (rs17468382) и EPHB1 (rs2030737) могут быть связаны с увеличением риска развития БП, а полиморфизмы генов CHP (rs6492998) и RRAS2 (rs2970332) - с уменьшением риска развития БП [23]. T.H. Hamza и соавт. (2010) выполнили исследование всего генома 2000 пациентов, страдающих БП, и 1986 неврологически здоровых людей. Авторы подтвердили наличие ассоциации мутаций генов SNCA и MAPT, а также обнаружили новую ассоциацию с областью HLA. Ассоциация мутаций HLA была однородна во всех генетических и экологических группах риска. Пик ассоциации был в высоким в случает мутации rs3129882 - некодирующем варианте HLA-DRA. Предположительно, что мутация rs3129882 влияет на экспрессию генов HLA-DR и HLA-DQ. Головной мозг пациентов с БП чувствителен к воздействию антигенов DR и присутствию DR-позитивной реактивной микроглии, а нестероидныеи противовоспалительные средства (НПВС) уменьшают риск развития БП. Генетическая ассоциация с HLA подтверждает причастность иммунной системы в развитии БП и открывает новые горизонты для лечения этого заболевания [24].

 

J. Peng и соавт. (2010) показали существенное влияние экологических факторов на развитие, как спорадической формы БП, так и семейных (моногенных) форм заболевания. Они изучили влияние гербицидов, используемых для уничтожения посадок марихуаны, на развитие спорадической формы БП, используя животную модель. Показано, что мыши, имеющие мутацию А53Т в гене альфа-синуклеина человека, более восприимчивы к гербициду, чем здоровые мыши. Также показано, что использование антиокислителя ЕUК-189 уменьшает скорость нейродегенеративного процесса [25].

 

Таблица 1. Моногенные формы болезни Паркинсона

Локус

Хромосома

Белок

Мутации

Тип наследования

Авторы

PARK1

4q21-22

Альфа-синуклеин

А53Т, А30р,

мультипликация

Аутосомно-доминантный

5,8

PARK2

6q25.2-27

Паркин

Делеция, точковые мутации, изменение порядка чередования нуклеотидов

Аутосомо-рецессивный

9,10,11

PARK3

2p13

   

Аутосомно-доминантный

8

PARK4

4p15

   

Аутосомно-доминантный

8

PARK5

4p14-15

UCH-L1

   

8

PARK6

1p35-36

PINK1

G309D, E414G, CΔ145

Аутосомо-рецессивный

17

PARK7

1p36

DJ

Ala167Ala (c501A>Γ, rs 71653621)

Аутосомно- рецессивный

18,19

PARK8

12p12

LRRK2

G2019S

Аутосомно-доминантный

14,15,16

 

Таблица 2. Мультифакториальные формы болезни Паркинсона

Локус

Хромосома

Мутации

Влияние на развитие БП

Авторы

PARK8 LRRK2

12p12

JMG2385R, SNPs rs34778348, R1628P rs33949390

Повышение риска

28

PARK16

1q32

SNPs

Снижение риска

21

DCC

 

SNPs

rc17468382

Повышение риска

23

EPHB1

 

SNPs

rs 2030737

Повышение риска

23

FMR1

 

Мультипликация гуанина

Повышение риска

27

 

Есть мнение, что сварка может ускорять дебют БП. В процессе сварки образуются сложные металлические аэрозоли, ингаляция которых связана с неблагоприятным воздействием на здоровье сварщиков. K. Sriram и соавт. (2010) на примере лабораторных крыс подтвердили дофаминергическую нейротоксичность марганца сварочного дыма. Чтобы объяснить молекулярные механизмы развития БП, авторы исследовали ассоциациированные с БП гены и митохондриальную функцию. Накопление марганца вызывало ухудшение митохондриальной функции и потерю гидроксилазы тирозина - белка, являющегося индикатором дофаминергического нарушения, что являлось следствием измененной экспрессии генов паркина (PARK2), Uchl1 (PARK5) и Dj1 (PARK7). Также соединения хлорида марганца (MnCl) вызвали обширную потерю тирозин-гидроксилазы в митохондриальных электронных транспортных цепях стриатума и белка PRKN [26].

 

Как известно, синдром ломкой Х-хромосомы с умственной отсталостью (мутация гена FMR1) наиболее распространен среди мужского населения, страдающего паркинсонизмом. Авторы исследовали влияние этих аллелей на развитие БП. Установлено, что двигательный дефект и когнитивное снижение при БП коррелировали с количеством повторений гуанина и повышением уровня цитохрома С1 матричной РНК в лейкоцитах крови. Также выявлено снижение уровня никотинамидадениндинуклеотида. Таким образом, небольшая экспансия гуанина в аллели гена FMR1 приводит к митохондриальной дисфункции и, соответственно, к прогрессированию нейродегенерации, играя существенную роль в развитии фенотипа БП [27].

 

J.M. Kim и соавт. (2010) показали роль мутации генов белков JMG2385R (rs34778348) и R1628P (rs33949390), богатых лейцином повторной киназы 2 (LRRK2, PARK8), в развитии спорадической формы БП среди китайского и японского населения. В исследование были включены 923 пациента с БП и 422 здоровых лиц. Полиморфизм гена LRRK2 G2385R был обнаружен у 82 пациентов с БП (8.9 % - гомозигота и 80% гетерозигота) и у 21 человека из группы контроля (5.0 %, - все гетерозиготы). Частота встречаемости мутаций гена LRRK2 G2385R среди больных БП была значительно выше, чем в группе контроля. Гендерные различия между здоровыми носителями мутации G2385R и пациентами с БП, не имеющими исследуемую мутацию, а также разница среднего возраста начала заболевания, не выявлены. Мутация гена LRRK2 (R1628P аллельный вариант) встречалась значительно реже (0,78 % у больных БП, 0,26 % в группе контроля) [28].

 

Таким образом, генетические исследования БП в Российской Федерации и за рубежом продолжаются и бурно развиваются. Роль наследственности в патогенезе БП несомненна, однако мутации отдельных генов нуждаются в дальнейшем изучении.

 

Список литературы:

  1. Шнайдер Н.А., Мельников Г.Я., Сапронова М.Р., Волков С.Н. Эпидемиология болезни Паркинсона и синдрома Паркинсонизма в зарубежных странах // Вестник НГУ. 2010. Том №8. Вып. №3. С. 217-225
  2. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Попов Г.Р., Павлов Н.А.,Додель Р., Винтер Я., Ортель В.Г. Качество жизни и экономические аспекты при болезни Паркинсона // Болезни движений: медицинские и социальные аспекты: материалы международной научной конференции - Москва: АПК и ППРО, 2010. С. 37-41
  3. Левин О.С., Лавров А.Ю., Шиндряева Н.Н., Докладина Л.В., Датиева В.К. Эпидемиология болезни Паркинсона // Болезни движений: медицинские и социальные аспекты: материалы международной научной конференции - Москва: АПК и ППРО, 2010. С. 23-29
  4. Bekris L.M., Mata I.F., Zabetian C.P. The genetics of Parkinson disease // J Geriatr Psychiatry Neurol. – 2010. – Vol. 23(4). - P. 228-242
  5. Winslow A.R., Chen C.W., Corrochano S., Acevedo-Arozena A., Gordon D.E., Peden A.A., Lichtenberg M., Menzies F.M., Ravikumar B., Imarisio S., Brown S., O Kane C.J., Rubinsztein D.C. α-Synuclein impairs macroautophagy: implications for Parkinson s disease // J Cell Biol. – 2010. - Vol. 190(6). Р. 1023-1037
  6. Chen A. , Richard H. Scheller. Snare-mediated membrane fusion // Yu Nature Reviews Molecular Cell Biology. – 2001. – Vol. 2. - Р. 98 -106
  7. Kamp F., Exner N., Lutz A.K., Wender N., Hegermann J., Brunner B., Nuscher B., Bartels T., Giese A., Beyer K., Eimer S., Winklhofer K.F., Haass C. Inhibition of mitochondrial fusion by α-synuclein is rescued by PINK1, Parkin and DJ-1// EMBO J. - 2010.- Vol. 29(20).- Р. 3571-3589
  8. Иллариошкин С.Н., Загоровская Т.Б., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Генетические аспекты болезни Паркинсона // Неврологический журнал. 2002. №5. С. 47 – 51
  9. Kay D.M., Stevens C.F., Hamza T.H., Montimurro J.S., Zabetian C.P., Factor S.A., Samii A., Griffith A., Roberts J.W., Molho E.S., Higgins D.S., Gancher S., Moses L., Zareparsi S., Poorkaj P., Bird T., Nutt J., Schellenberg G.D., Payami H. A comprehensive analysis of deletions, multiplications, and copy number variations in PARK2 // Neurology. – 2010. - Vol. 75(13). - Р. 1189-1194

10.  Загородская Т.Б., Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Лимборская С.А., Левин О.С., Милосердова О.В., Проскокова Т.Н., Багыева Б.Х. Брис А. Клинико-генетический анализ ювенильного паркинсонизма в России // Журнал неврологии и психиатрии. 2004. №8. С. 66-72

11.  Kay D.M., Stevens C.F., Hamza T.H., Montimurro J.S., Zabetian C.P., Factor S.A., Samii A., Griffith A., Roberts J.W., Molho E.S., Higgins D.S., Gancher S., Moses L., Zareparsi S., Poorkaj P., Bird T., Nutt J., Schellenberg G.D., Payami H. A comprehensive analysis of deletions, multiplications, and copy number variations in PARK2 // Neurology. – 2010. - Vol. 75(13). - Р. 1189-1194

12.  Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А, Шандрина М.И., БагыеваГ.Х., ЗагоровскаяТ.Б., Маркова Е.Д., Карабанов А.В., Полещук В.В., Полевая В.В., Федорова Н.В., Лимборская С.А., Иванова-Смоленская И.А. Гетерогенность спорадической болезни Паркинсона: молекулярный подход к решению проблемы // Анналы клинической и эксперементальной неврологии. 2007. Том 1. № 1. С.23-30

13.  Yoshida T., Mizuta T., Shimizu S. Neurodegeneration in mnd2 mutant mice is not prevented by parkin transgene // Biochem Biophys Res Commun. 2010. - Vol. 402(4). – Р. 676-679

14.  Vitte J., Traver S., Maués De Paula A., Lesage S., Rovelli G., Corti O., Duyckaerts C., Brice A. Leucine-rich repeat kinase 2 is associated with the endoplasmic reticulum in dopaminergic neurons and accumulates in the core of Lewy bodies in Parkinson disease // J Neuropathol Exp Neurol. – 2010. - Vol. 69(9). -Р. 959-972

15.  Mortiboys H., Johansen K.K., Aasly J.O., Bandmann O. Mitochondrial impairment in patients with Parkinson disease with the G2019S mutation in LRRK2 // Neurology. – 2010. - Vol. 75(22).- Р. 2017-2020

16.  Saunders-Pullman R., Stanley K., Luciano M.S., Barrett M.J., Shanker V., Raymond D., Ozelius L.J., Bressman S.B. Gender differences in the risk of familial parkinsonism: Beyond LRRK2?// Neurosci Lett. – 2011. - Vol. 496(2). –Р. 125-128

17.  Berthier A., Navarro S., Jiménez-Sáinz J., Roglá I., Ripoll F., Cervera J., Pulido R. PINK1 displays tissue-specific subcellular location and regulates apoptosis and cell growth in breast cancer cells // Hum Pathol. – 2011. - Vol. 42(1). – Р. 75-87

18.  Anvret A., Blackinton J.G., Westerlund M., Ran C., Sydow O., Willows T., Håkansson A., Nissbrandt H., Belin A.C. DJ-1 Mutations are Rare in a Swedish Parkinson Cohort // Open Neurol. – 2011. - Vol. 22. – Р. 8-11

19.  Sanyal J., Sarkar B., Banerjee T.K., Mukherjee S.C., Ray B.C., Raghavendra Rao V. Evaluating intra-genetic variants of DJ-1 among Parkinson s disease patients of Eastern India // Neurol Res.- 2011. - Vol. 33(4). –Р. 349-353

20.  Alcalay R.N., Caccappolo E., Mejia-Santana H., Tang M.X., Rosado L., Ross B.M., Verbitsky M., Kisselev S., Louis E.D., Comella C., Colcher A., Jennings D., Nance M.A., Bressman S.B., Scott W.K., Tanner C., Mickel S., Andrews H., Waters C., Fahn S., Cote L., Frucht S., Ford B., Rezak M., Novak K., Friedman J.H., Pfeiffer R., Marsh L., Hiner B., Siderowf A., Ottman R., Marder K., Clark L.N. Frequency of known mutations in early-onset Parkinson disease: implication for genetic counseling: the consortium on risk for early onset Parkinson disease study // Arch Neurol. – 2010. - Vol. 67(9). - Р. 1116-1122

21.  Tan E.K., Kwok H.H., Tan L.C., Zhao W.T., Prakash K.M., Au W.L., Pavanni R., Ng Y.Y., Satake W., Zhao Y., Toda T., Liu J.J. Analysis of GWAS-linked loci in Parkinson disease reaffirms PARK16 as a susceptibility locus // Neurology. – 2010. - Vol. 75(6). – Р. 508-512

22.  Yamada M., Kida K., Amutuhaire W., Ichinose F., Kaneki M. Gene disruption of caspase-3 prevents MPTP-induced Parkinson s disease in mice // Biochem Biophys Res Commun. – 2010. - Vol. 402(2). – Р. 312-318

23.  Kim J.M., Park S.K., Yang J.J., Shin E.S., Lee J.Y., Yun J.Y., Kim J.S., Park S.S., Jeon B.S. SNPs in axon guidance pathway genes and susceptibility for Parkinson s disease in the Korean population // J Hum Genet. – 2010. – Vol. 18

24.  Hamza T.H., Zabetian C.P., Tenesa A., Laederach A., Montimurro J., Yearout D., Kay D.M., Doheny K.F., Paschall J., Pugh E., Kusel V.I., Collura R., Roberts J., Griffith A., Samii A., Scott W.K., Nutt J., Factor S.A., Payami H. Common genetic variation in the HLA region is associated with late-onset sporadic Parkinson s disease // Nat Genet . - 2010. - Vol. 42(9). – Р. 781-785

25.  Peng J., Oo M.L., Andersen J.K. Synergistic effects of environmental risk factors and gene mutations in Parkinson s disease accelerate age-related neurodegeneration // J Neurochem. - 2010. - Vol. 115(6). –Р. 1363-1373

26.  Sriram K., Lin G.X., Jefferson A.M., Roberts .JR., Wirth O., Hayashi Y., Krajnak K.M., Soukup J.M., Ghio A.J., Reynolds S.H., Castranova V., Munson A.E., Antonini J.M. Mitochondrial dysfunction and loss of Parkinson s disease-linked proteins contribute to neurotoxicity of manganese-containing welding fumes // FASEB J. – 2010. - Vol. 24(12)

27.  Loesch D.Z., Godler D.E., Evans A., Bui Q.M., Gehling F., Kotschet K.E., Trost N., Storey E., Stimpson P., Kinsella G., Francis D., Thorburn D.R., Venn A., Slater H.R., Horne M. Evidence for the toxicity of bidirectional transcripts and mitochondrial dysfunction in blood associated with small CGG expansions in the FMR1 gene in patients with parkinsonism // Genet Med. – 2011. - Vol. 25

28.  Kim J.M., Lee J.Y., Kim H.J., Kim J.S., Shin E.S., Cho J.H., Park S.S., Jeon B.S. The LRRK2 G2385R variant is a risk factor for sporadic Parkinson s disease in the Korean population // Parkinsonism Relat Disord. – 2010. - Vol. 16(2). – Р. 85-88

 

© Шнайдер Н.А., Сапронова М.Р. Современные представления о генетике болезни Паркинсона // Вестник Клинической больницы №51. - 2011. - Том IV, №2-3.- С.39-46.

 

Читайте также:

Генетические заболевания сегодня – что изменилось?




Ключевые слова: болезнь Паркинсона, генетика,



Ваш комментарий
Поле не может быть пустым
Поле не может быть пустым
Поле не может быть пустым
Поле не может быть пустым
Поле не может быть пустым


Согласен (а) на публикацию в проекте Призвание врач





Рейтинг@Mail.ru
Сибирский медицинский портал © 2008-2019

Соглашение на обработку персональных данных

Политика в отношении обработки персональных данных

Размещение рекламы
О портале
Контакты
Карта сайта
Предложения и вопросы
Информация, представленная на нашем сайте, не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может служить заменой консультации у врача. Предупреждаем о наличии противопоказаний. Необходима консультация специалиста.