Продолжение книги "Врачевание" (размышления детского врача).
3.5. Иммунологические особенности хронической ЦМВИ
Характерный для первичной ЦМВИ высокий уровень маркеров острой инфекции (HLA-D и CD45RO), спустя 3—4 месяца, сменяется их уменьшением. Исчезновение одновременно популяции Т-лимфоцитов с антигенами CD28,CD27, CD62L отражает переход к хронической фазе ЦМВИ (20,29). Происходит ускоренное дифференцирование популяции CD8+ Т-клеток, ответственных за контроль хронической ЦМВИ (30). Увеличенный митоз у 31% Т-лимфоцитов в начале инфекции, постепенно снижается до 15% клеток популяции, как и у здоровых детей. В то же время непрерывно нарастает субпопуляция клона CD28(-)CD8+ Т-лимфоцитов специфичных по отношению к антигенам ЦМВ. Эта субпопуляция вытесняет и замещает собой другие CD8+Т- клетки, и в ущерб остальным клонам, порой достигает 25—33% от всей популяции (14).
Структура и механизм формирования иммунологической памяти при развитии хронического процесса существенно отличается от такового при острой инфекции. Для хронической ЦМВИ типично снижение пролиферации потенциально специфических к вирусу Т-лимфоцитов. Во время развития хронической инфекции в течение первого года после заражения высокая пропорция специфических к ЦМВ CD8+CD45RA T-лимфоцитов. Увеличен олигоклональный фенотип памяти CD8+Т-лимфоцитов, специфичных к ЦМВ, но сокращается количество “ наивных“, не опытных Т-лимфоцитов. В результате, сжимается репертуар Т-лимфоцитов, доступных для распознавания и ответа на новые антигены микроорганизмов, с которыми ранее не было встреч; клеточный иммунитет падает, восприимчивость к инфекциям нарастает. Обычно этот процесс начинается вскоре от возникновения инфекции, развивается медленно и занимает много десятков лет. Непрерывный расход (гибель) специфических к ЦМВ Т-лимфоцитов, связанный с уничтожением ими вновь синтезированных вирионов, приводит в итоге к истощению и нарушению всей структуры иммунной системы (38). Доля специфической субпопуляции Т-лимфоцитов в общей популяции Т-лимфоцитов непрерывно растет в ответ на постоянные антигенные стимулы, так называемой, латентной ЦМВИ, контролируя и не позволяя ей распространиться по организму, но и не имея возможности ее полностью ликвидировать. Выход молодых лимфоцитов из тимуса снижается. Апоптоз инфицированных Т-лимфоцитов угнетен, пролиферация их низкая. Идет накопление клона старых CD28(-)CD8+ T-лимфоцитов, то есть олигоклональное расширение субпопуляции Т-клеток специфичных к ЦМВ. Их функциональная способность падает (продукция цитокинов, интерферона и др.). Деятельность НК и цитотоксических лимфоцитов заблокирована; восприимчивость CD4+ T-лимфоцитов к апоптозу нарастает, и соотношение CD4+: CD8+ уменьшается. Соответственно, увеличивается иммунологический профиль риска — IRP; снижается число В-лимфоцитов (25). Все эти и указанные ранее сдвиги служат биомаркерами истощения (старения) иммунной системы. Такое прогрессирующее иммунологическое старение (инфляция) отмечено у носителей ЦМВИ американцев в возрасте 70 лет, шведов уже в 40—60 лет, а у детей Северной Африки — к 12 месяцам жизни (20). У пожилых людей, инфицированных ЦМВ, как признак иммунологического истощения, отмечено отсутствие нарастания иммунитета в ответ на гриппозную вакцинацию, в сравнении с неинфицированными ЦМВ тех же возрастов.
Возможно, недостаточная эффективность профилактических прививок у детей с ЦМВИ частично обусловлена столь ранним иммунологическим старением. Последнему способствуют и Эпштейн-Барр вирусная инфекция, выявленная у 65% этих же детей, и экологические вредности, социальные факторы, нерациональное питание, лекарства, условия жизни, возраст, наследственность и т.д. Подобное явление обнаружено и у людей, зараженных паразитами (в развивающихся странах) и при раке (в развитых странах). Приведенные данные позволяют утверждать, что персистирующая ЦМВИ является важнейшим и одним из самых ранних (чаще в возрасте до 1—2 лет жизни) факторов, первично повреждающих иммунную систему человека, действующая как хронический стресс и приводящая неизменно к более раннему иммунологическому истощению (старению), создавая условия повышенного риска инфекционных заболеваний, рака и смерти. То, что иммунологические нарушения происходят исподволь (на молекулярном уровне) и чаще без явной клинической картины не служит основанием отрицать наличие болезни, то есть процесса морфологического и функционального повреждения, нарушающего жизнедеятельность и устойчивость организма человека.
Следовательно, с инфицирования человека ЦМВ всегда начинается болезнь — хроническая ЦМВИ.
3.6. Клинические признаки ЦМВИ
Клиника. Из общей когорты новорожденных у 0,1% детей заражение возникло внутриутробно в результате первичного заражения матери во время беременности, а в 0,9% случаев заражение плода связано с обострением ЦМВИ, которой женщина страдала ранее. Для обычной беременности типичны гормональные, метаболические и иммунные перестройки. В это время у женщины увеличено образование прогестерона, эстрогенов, кортикостероидов, уменьшающих количество и активность Т- и В-лимфоцитов. Эта нормальная умеренная иммунодепрессия противодействует иммунологическому противостоянию в системе мать—плод. Если во время беременности одновременно нарушено питание женщины, имеются гестоз и сопутствующие болезни, анемия, стресс, то угнетение иммунитета достигает более глубокой выраженности. ЦМВ латентная инфекция активируется, а первичное заражение — протекает с высокой и длительной (до 30 дней) виремией. В таких условиях инфекции нейтрализация ЦМВ низкая и гематогенное трансплацентарное заражение плода возникает часто — в 40—50% случаев при первичной ЦМВИ, а при рождении у 2/3 этих детей имеются симптомы болезни. В последующем у 90% детей из этой группы обнаружены отчетливые неврологические и психические расстройства (22) . Напротив, у женщин, имевших ЦМВИ еще до беременности, риск заражения плода много ниже — в пределах 0,5—1,5% случаев. При рождении большинство детей выглядели здоровыми. Следовательно, противовирусная устойчивость, развившаяся у инфицированных женщин в разные сроки до беременности, оказалась в абсолютном большинстве случаев достаточно напряженной, чтобы воспрепятствовать заражению плодов и развитию у них болезни. Даже у женщин, первично инфицированных во время беременности, более половины из числа всех детей рождаются свободными от ЦМВ инфекции.
Наблюдения за внутриутробным развитием близнецов у первично инфицированных женщин дали важные результаты. Гомозиготные близнецы, имеющие почти одинаковую наследственность, иммунную систему и единую плаценту, заражались ЦМВ и болели практически одинаково.
Гетерозиготные близнецы с различными плацентами заражались ЦМВ в разное время, в некоторых парах было горизонтальное распространение инфекции, то есть второй плод заражался не от матери непосредственно, а от первично инфицированного близнеца. В ряде случаев один плод был болен ЦМВИ, а второй рождался здоровым. В наблюдении тройни: у обоих гомозиготных плодов внутриутробно выделен вирус, положительные PCR и qPCR, при рождении — оба клинически здоровы, через год — у обоих полное отсутствие слуха; третий плод (отдельная плацента) тоже был инфицирован внутриутробно, при рождении Апгар 8 и 9, петехии на коже, тромбоцитопения, при черепной УЗИ — вентрикуломегалия. Через несколько дней физический статус нормализовался. Через год обнаружена левосторонняя глухота.
Эти наблюдения отчетливо показали защитную роль плаценты в предупреждении перехода вируса от матери к плоду, а также большое значение индивидуальной реакции плодов на инфекцию и условия их развития. При одинаковом воздействии матери, ее инфекции плоды отвечали по-разному: кто-то заболел, кто-то — нет, да и болезнь проявлялась с существенными индивидуальными различиями. Последнее, очевидно, обусловлено явными генетическими и иммунологическими различиями гетерозиготных близнецов. Возможен, видимо, и фактор случайности действия окружающей среды в тот или иной момент внутриутробной жизни. ЦМВИ наиболее опасна для зародышей в первые 16 недель после зачатия: в это время максимальная их гибель, спонтанное прерывание беременности, задержка и нарушения развития (наиболее часто поражается ЦНС), повреждения органогенеза, формирования внутренних органов, глаз, слухового аппарата и других органов.
Врожденная ЦМВИ у 85-90% зараженных детей при рождении и в ближайшие недели клинически почти ничем себя не проявляет (асимптоматическая врожденная ЦМВИ). Но даже в этой, казалось бы относительно благополучной группе, отмечаются нередко до 1,5-3 недель желтуха, некоторая задержка роста, повышенная сонливость, вялость, а в дальнейшем у 10—15% из них серьезные неврологические повреждения в виде нейросенсорной потери слуха, нарушения зрения, умеренной или значительной задержки физического и психического развития.
Вторую группу составляют 10—-15% детей, у которых при рождении имелись единичные или множественные признаки врожденной ЦМВИ (симптомная ЦМВИ). Более 1/3 детей этой группы рождаются преждевременно, роды осложнены ранним излитием околоплодных вод, отслоением плаценты, часто возникают гипоксия и нарушения мозгового кровообращения, увеличен риск интеркуррентного заражения в родах. В половине случаев дети заметно мельче своего гестационного возраста, имеют микроцефалию (окружность головы до 3 перцентили), редко макроцефалия. У 25% мальчиков — паховые грыжи. Часто выявляются и другие признаки дисморфизма. Кожа несколько пастозная, частые симптомы: петехии (у 75%) и желтуха (у 66%), гораздо реже (у 10%) пурпура и своеобразные темносиние пятна, напоминающие ягоды черники; дети вялые, сонливые, дрожат руки, плохо сосут и глотают (в 1/3 случаев), тонус мышц снижен, изредка (у 7%) судороги. Печень и селезенка увеличены у 2/3 пациентов, что свидетельствует, наряду с вовлечением в патологический процесс глаз (хореоретинит), сердца, легких и особенно ЦНС, — о тяжелом течении ЦМВИ. Микроцефалия выявляется иногда не сразу после рождения, а лишь спустя несколько месяцев.
Лабораторные исследования: анемия — у 50%, тромбоцитопения — у 3/4 пациентов, увеличение более 34 ммоль/л прямого билирубина у 84%, повышение белка в спинномозговой жидкости более 120 мг% в половине случаев. Комплексная оценка больного симптомной ЦМВИ указывает на врожденное повреждение многих органов и, в первую очередь, иммунной, гепатобилиарной, эндокринной, гематопоэтической и особенно ЦНС (22). В ряде случаев, чаще у недоношенных и маловесных детей вскоре развивается сепсис. Даже при современном интенсивном лечении летальность при врожденной симптомной ЦМВИ остается высокой — до 15—20%. У выживших детей в ближайшие недели после рождения клиника болезни обычно постепенно сходит на нет. Кровоточивость прекращается к 7—10 дню, желтуха исчезает через 2—3 недели, лабораторные показатели медленно нормализуются, дети лучше едят, растут, прибавляют в весе и как будто бы начинают развиваться удовлетворительно. Однако с 2—4 месяцев и дальше у 50—90% детей этой группы обнаруживают мышечную гипотонию, замедленное становление нейро-физических навыков (долго не удерживают голову, не сидят, до 2—3 лет не ходят). Эти дети значительно отстают в психическом развитии, хуже видят и после 3-х месяцев жизни у большинства из них (более 70%) развивается одно- или двусторонняя потеря слуха, вплоть до полной глухоты. Соответственно, тяжело страдают речь (дислексия, заикание), развитие когнитивных способностей, эмоциональная сфера (повышенная импульсивность). У немногих пациентов развиваются спастические церебральные параличи, судороги.
Компьютерная томография (КТ), проведенная в период внутриутробного развития или после рождения, выявляет у более половины пациентов с симптомной ЦМВИ рассеянные мелкие кальцификаты в мозгу, преимущественно вокруг расширенных желудочков ГМ (в кортикальной и таламической области). Этот признак, как и микроцефалия, указывает на плохой прогноз в отношении последующих неврологических осложнений и умственного развития. В первые месяцы жизни эти дети обычно слышат и аудиометрические данные чаще нормальные, но к году или позже слух снижается вплоть до полной глухоты. Иногда падение слуха обнаруживают только в школьном возрасте или у взрослых, процесс идет медленно, но упорно. До 6% всех случаев врожденной глухоты связаны с ЦМВИ, которая по частоте занимает первое место после наследственной потери слуха (35, 36). Врожденная ЦМВИ часто приводит к нарушению зрения (у 20% больных).
Тяжесть, течение и последствия ЦМВИ, приобретенной в родах или в перинатальном периоде, в решающей степени зависят от гестационного возраста и состояния развития новорожденного. Инфицирование в родах у доношенных, хорошо развитых младенцев чаще не имеет клинических симптомов и последующих осложнений, особенно если у матери имеются антитела к ЦМВ. Но в половине случаев после инкубационного периода от 1 до 3 месяцев все же возникают признаки болезни: бледность, снижение аппетита, одышка, вялость, затрудненное дыхание, изредка афебрильная пневмония, увеличение лимфоузлов, печени и селезенки, даже энцефалит.
Если нет каких-либо дополнительных отягощающих факторов, то исход болезни обычно благоприятный, хотя у некоторых пациентов увеличение печени и селезенки, тромбоцитопения, неврологическая симптоматика могут держаться много месяцев и лет. Напротив, у глубоко недоношенных младенцев с весом менее 1500 г при наличии респираторного дистресс-синдрома и использовании в связи с ним кортикостероидных препаратов, ЦМВИ приобретает тяжелое, септическое течение с поражением многих органов (интерстициальная пневмония, кардит, хореоретинит, гепатит, дисфункция кишечника, энцефалит, нефрит, анемия, тромбоцитопения, угнетение иммунитета и др.). Затухание инфекционного процесса и восстановление пораженных органов занимает чаще три и более месяцев.
В постнатальном периоде заражение детей происходит в основном при нарушении матерью гигиены ухода (грязные руки) и при питании инфицированным молоком матери, но поскольку они уже ранее приобрели от матери антитела к ЦМВ (IgG), то обычно у них нет симптомов ЦМВИ и последующих осложнений. Происходит своего рода естественная “иммунизация.“ Однако, подобное инфицирование у детей с весом при рождении менее 1500 г протекает менее благополучно и в четверти случаев приводит даже к развитию сепсиса с тяжелой клиникой, подобной при заражении в родах. В последующем у этих детей возможны неврологические осложнения, но все же гораздо реже, чем при врожденной ЦМВИ. Следует учитывать повреждающее влияние инфекции на мозговое кровообращение зараженных детей внутриутробно, особенно в родах и в перинатальном периоде. У 80% детей, переживших в это время нарушение мозгового кровообращения, в последующем развиваются неврологические дефекты различной степени тяжести.
Заражение при трансфузии ЦМВ-инфицированной крови или препаратов из нее обычно не представляет серьезной угрозы для младенцев серопозитивных матерей и не ведет к осложнениям, но для недоношенных с массой менее 1250 г и детей от серонегативных матерей (без антител к ЦМВ) этот путь инфицирования крайне опасен и еще совсем недавно приводил к высокой летальности (более 10%). Приобретенная ЦМВИ у них протекает тяжело, с развернутой клиникой: хореоретинит, пневмония, сердечная недостаточность, энцефалит, анемия, тромбоцитопения, распространенное увеличение и болезненность лимфоузлов, подавление иммунитета. В дальнейшем у многих из этих детей, особенно родившихся глубоконедоношенными, возникают серьезные неврологические осложнения, дефекты психического развития, нарушения зрения, слуха. Часто отмечаемое умеренное увеличение селезенки у детей с врожденной ЦМВИ, и у детей, зараженных после гемотрансфузии, сохраняется иногда до 1 года, хотя общее состояние ребенка уже может быть вполне удовлетворительным и лабораторные показатели крови нормальными.
Заражения детей, посещающих детские ясли, и более старших обычно связано с бытовым, неинтенсивным инфицированием и протекает чаще незаметно, без признаков болезни или с небольшими респираторными расстройствами, напоминающими ОРВИ.
В подростковом и более старшем возрасте заражение ЦМВИ идет в основном при тесном контакте здорового человека с вирусоносителем (поцелуи, половой путь), когда преобладает массивное заражение. В большинстве случаев после инкубационного периода (20—60 дней) развивается латентная, хроническая инфекция без каких-либо заметных специфических симптомов болезни, и пациент, как правило, не знает, что он стал носителем инфекции, выделяет вирус в окружающую среду и тем опасен для людей, контактирующих с ним. У пациентов с пониженной иммунологической устойчивостью заражение при переливании крови, через слюну (поцелуи), половым путем (высокая концентрация ЦМВ в сперме, в цервикальном секрете) может проявиться острой ЦМВИ. На первый план выступают признаки немотивированной повышенной усталости, рассеянные боли мышц, суставов, головная боль, нарушение сна, небольшое повышение температуры тела, умеренный насморк, боль в горле и в области слюнных желез, влажный кашель.
Обильная саливация, белесоватый налет на языке и деснах, увеличение и болезненность лимфатических узлов подчелюстной области, слюнных желез, — все это может служить сигналом возможной ЦМВИ и требует специального лабораторного обследования. Выздоровление занимает несколько недель и ЦМВИ переходит обычно в латентное состояние.
У сексуально высоко активных молодых людей, а также после трансфузии крови или пересадки донорских органов, когда имеется высокая непосредственная инфицированность от носителя к реципиенту, — приобретенная ЦМВИ нередко протекает в виде инфекционного мононуклеоза (ИМ). Среди различных возбудителей ИМ до 10% всех случаев приходится на долю ЦМВ. Клиника ИМ проявляется через 3—12 недель инкубационного периода высокой лихорадкой в течение 7—10 дней, переходящей затем в умеренно повышенную температуру неправильного типа на протяжении еще нескольких недель. Пациентов беспокоят слабость, вялость, общее недомогание, головная боль, быстрая утомляемость. Появляются также боль в мышцах, ознобы, потливость, тошнота, анорексия, угнетенное настроение, раздражительность. У больных часто увеличена на 2—4 см и слегка болезненна печень; в крови у них находят повышенный уровень печеночных энзимов, лимфоцитоз, моноцитоз и увеличенные до 10% атипичные лимфоциты (мононуклеары).
Изредка увеличена и селезенка. Во многом эти симптомы напоминают ИМ, вызванный Эпштейн-Барр вирусом, но в отличие от последнего при ЦМВИ нет выраженного фаринго-тонзиллита, значительных увеличений селезенки и лимфатических узлов, и не возникают гетерофильные антитела. В некоторых случаях именно при ЦМВИ с признаками ИМ возникают аутоиммунные реакции, и в крови удается выявить ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела. Как и при ИМ, вызванным ЭБВ, применение антибиотиков беталактамовой группы (пенициллины, аугментин, цефалоспорины и др.) так же и при ЦМВИ с признаками ИМ способно вызвать обильную кореподобную сыпь. Выздоровление идет медленно, затягиваясь на несколько недель. Долго сохраняются слабость, анорексия, миалгии, потливость, анемия, тромбоцитопения.