18+
Сибирский
Медицинский Портал
Здоровье. Медицина. Консультации
www.sibmedport.ru


Читайте также


Фото "Испанка"-убийца, чихающие котики и еще кое-что о гриппе

Фото Врачевание. Прогноз и профилактика ЦМВИ

Фото Врачевание. Диагностика и лечение ЦМВИ

Фото Врачевание. Клинические признаки ЦМВИ

Фото Врачевание. Цитомегаловирусная инфекция – эпидемиология, патогенез

Фото Лето: кишечные инфекции

Фото Вирус Зика: что это такое и чем он опасен?

Фото Свиной грипп-2016: что нужно знать каждому

Фото Какими опасными болезнями могут заразить домашние животные?

Фото Коронавирус MERS: что это за болезнь и чем она опасна?

Фото Весна, тепло, простуда? Как не заболеть из-за обманчивой погоды

Фото ВИЧ-инфекция в Красноярском крае: число заболевших резко возросло


Врачевание. Иммунологические изменения при ЦМВИ

    Комментариев: 0     версия для печати
Врачевание. Иммунологические изменения при ЦМВИ

Продолжение книги "Врачевание" (размышления детского врача).

Предыдущая часть

Следующая часть

Содержание книги

 

3.3. Иммунологические изменения при ЦМВИ 

Наиболее часто заражение ЦМВ происходит незаметно. Это связано как с состоянием макроорганизма, так и с особенностями ЦМВ, ускользающего от разрушительного действия иммунных факторов пациента. Проникнув в организм человека, ЦМВ остается в нем навсегда. Связано это с несколькими механизмами. По его высокой способности подавлять иммунную систему хозяина и, приспосабливаясь, “избегать“ ее уничтожающего действия, он среди различных возбудителей инфекций занимает второе место после ВИЧ. Последовательность взаимодействия иммунной системы с вирусом состоит из определенных биологических врожденных и приобретенных неспецифических и специфических реакций. К ним относятся распознавание иммунными клетками антигенов-рецепторов оболочки вируса, их взаимное прикрепление, поглощение вируса клеткой, антиген презентация и взаимодействие с антигеном главного комплекса гистосовместимости (HLA) на иммунных клетках, возбуждение и начало пролиферации клонов специфических В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов.

 

HLA (Human Leucocyte Antigene), выполняя наследственные функции генетического контроля иммунного процесса, определяет его индивидуальные особенности у разных людей. Установлена, в частности, способность Т-лимфоцитарного “узнавания“ и приобретения цитотоксических свойств Т-лимфоцитами в связи с HLA-B. В ходе эволюционного развития на лимфоцитах человека появились рецепторы практически ко всем антигенам, существующим в природе. Присутствуют такие рецепторы по одному на лимфоцит и число этих клеток единичное. Поэтому требуется некоторое время после первичного инфицирования до образования иммуннозначимого количества специфического клона лимфоцитов. В последующей жизни человека повторное инфицирование или обострение латентной инфекции приводит к активизации Т- клеток иммунологической памяти, и быстро нарастающему числу специфического клона. В-лимфоциты преобразуются в специфические плазматические клетки, начинающие синтез антивирусных антител под контролем Т-лимфоцитов. В первые 4—6 недель инфицирования усиленно продуцируется иммуноглобулин М (IgM), а затем синтез этих антител снижается (после 12—18 недель), и при затяжном, хроническом течении болезни на первый план выступает синтез антител класса иммуноглобулинов G(IgG).

 

Детерминантами специфических ответных реакций иммунной системы пациента могут быть различные антигены вируса, но работами последних лет установлено наибольшее стимулирующее воздействие гликопротеинов (gB и gH) наружной оболочки вируса, хотя именно эти антигены частично “прикрыты“ мембраной, полученной при выходе вируса из клетки хозяина (29). Специфические нейтрализующие антитела образуют комплексные соединения с вирусами, ограничивают их циркуляцию в крови, распространение в организме, прикрепление и проникновение в клетки-мишени, способствуют их опсонизации и разрушению системой комплемента и иммунными клетками. Гуморальному иммунитету принадлежит определенное место в общей структуре защиты. Так, у беременной женщины, имевшей еще до беременности в крови анти-ЦМВ антитела (IgG), трансплацентарное заражение плода происходит в 10 раз реже и протекает гораздо легче, чем у впервые заболевших ЦМВИ и еще не имеющих специфических антител. Подобное наблюдается и при кормлении младенца грудью матери, у которой есть антивирусные антитела (обычно IgG) и она же выделяет ЦМВ в молоке. Обычно у таких детей, получающих одновременно ЦМВ и анти-ЦМВ антитела, инфицирование протекает без явных клинических симптомов, но с формированием собственного противовирусного иммунитета.

 

Наличие анти-ЦМВ антител в крови сочетается у многих людей с латентной инфекцией и выделением вируса на протяжении многих лет.

 

Хроническое персистирование вируса в организме, не приводящее, однако к явным вспышкам болезни, тоже, видимо, связано с установившимся неким равновесием между величиной размножения вируса и его нейтрализацией иммунными факторами, в том числе, специфическими антителами. 

 

Гуморальный иммунитет, несомненно, важен, но решающая роль в противовирусной защите принадлежит клеточному иммунитету (1).

 

В ответ на внедрение ЦМВ активируются фагоцитоз, натуральные киллеры (НК), система комплемента, дендритные клетки и макрофаги (антигенпрезентирующие клетки), CD4+Т-лимфоциты и CD8+Т-лимфоциты, HLA 1 и 2 классов. Для острой фазы инфекции чаще характерна интенсивная поликлональная реакция CD4+ Т-лимфоцитов на антигены нуклеокапсида, в то время как на антигены наружной оболочки вируса, полимеразы и нуклеокапсида дают специфический иммунный ответ преимущественно CD8+ Т-лимфоциты. CD4+ Т-лимфоциты распознают антигены вируса, которые находятся на поверхности иммунных антиген представляющих клеток в особом соединении с рецепторными молекулами HLA 2 класса. Это стимулирует пролиферацию лимфоцитов и выделение ими целого ряда цитокинов. Они возбуждают каскадно нарастающий гуморальный и клеточный специфический иммунный ответ, развитие воспаления (3). Воспаление обычное локализует инфекцию, препятствуя ее дальнейшему распространению. В острую фазу инфицирования СD4+T-лимфоциты скапливаются в большом количестве в селезенке и легких, производят цитокины (IL-2, IL-10, IL-17, IFN, TNF).

 

Однако при ЦМВИ происходит деградация молекул HLA 2 класса,  угнетение хелперной функции CD4+ Т-лимфоцитов, число этих клеток не увеличивается и даже постепенно уменьшается, реакция их на инфекцию небольшая, соотношение количества CD4+: CD8+ Т-лимфоцитов снижено.

 

Для ЦМВИ характерна высокая роль специфических CD8+ Т-лимфоцитов. Они обнаруживают и распознают антигены вируса, связанные с молекулами HLA 1 класса, приобретают по отношению к ним цитотоксические свойства (СТL). Эти СТL лизируют зараженные ЦМВ клетки. Среди антигенов ЦМВ наибольшее значение в стимуляции специфических СТL имеют фосфопротеин вирусной оболочки (белок рр65), кодируемый геном UL83. В эксперименте специфические СТL, вызванные иммунизацией белком рр65, при пассивном переносе их в зараженный организм оказались эффективными в подавлении ЦМВИ.

 

Из большого числа белков, синтез которых в клетке хозяина кодируется вирусными генами, выявлены и изучены белки, способные модулировать ответные защитные, воспалительные и иммунные реакции (обычно тормозят их), а также вмешивающиеся и нарушающие ход последовательности и эффективности распознавания лимфоцитами специфичности чужеродного антигена, его обработки и презентации, участия в иммунном ответе HLA 1 класса. Так, продукты вирусных генов US11, US2, US3, US6 нарушают сигнальную систему клетки-хозяина, что изменяет деятельность белков в эндоплазматическом ретикулуме, затрудняет движение в нем молекул и тормозит перемещение и активацию пептидов, связанных с обрабатывающим антигеном HLA.

 

Одним из важнейших путей “ ускользания“ ЦМВ от защитных структур хозяина является молекулярная мимикрия антигенов белков, создаваемая геномом вируса. Клеточно-связанный белок G выполняет в норме важнейшую рецепторную функцию в отношении многих необходимых клетке веществ и способствует развитию воспаления в деле ограничения и борьбы с инфекцией. Вирусные гены UL33, US27, US28 стимулируют образование вирусных белков, являющихся функциональными и антигенными гомологами этого рецепторного белка G, и таким путем предупреждают иммунный ответ, тормозят воспалительную реакцию и создаются условия для распространения вируса. Вирусный ген UL144 кодирует синтез структурного гомолога рецептора фактора некроза опухоли (TNF), что затрудняет разрушительное действие последнего на вирусы. Вирусный белок — гомолог молекул клеточного HLA 1класса также кодируется геном ЦМВ, и препятствует центральному иммунному ответу — обработке и презентации вирусных антигенов и очищающему действию CTL. Подобным путем, модулируя шестью генами (UL16, Ul18, ULl40, ULl83, UL141, Ul142) и микро-РНК синтез соответствующих белков гомологов антигенов натуральных киллеров, вирус препятствует действию последних по распознаванию и цитолизу зараженных клеток (39).

 

Ген ЦМВ кодирует и возникновение вирусного гомолога интерлейкина-10 (CMV IL-10), который связывается с клеточным рецептором IL-10, подавляет пролиферацию и созревание моноцитов и дендритных клеток, синтез цитокинов воспаления, экспрессию антигена HLA, и угнетает другие многочисленные их функции (33) . Снижение при ЦМВИ активности интерлейкина-12 (IL-12, p35), продуцируемого иммунными клетками, угнетает, в свою очередь, образование и выделение интерферона в ответ на антигенный стимул. IFN относится к числу важнейших биологических антивирусных веществ, поэтому его угнетение значительно снижает иммунитет. Вирусные белки вмешиваются в различные защитные механизмы хозяина, тормозят фагоцитоз, деятельность иммунных клеток по распознаванию и уничтожению вирусов, препятствуют образованию антител, затрудняют комплемент-опосредованный лизис вирусов, высвобождение хемокинов, влияющих на активность лейкоцитов, их подвижность, клеточную адгезию.

 

Вирусная инфекция возникает всегда как результат недостаточности иммунитета и, в свою очередь, вызывает дальнейшую иммунодепрессию. Последняя проявляется у половины больных в ближайшие месяцы — год от начала ЦМВИ присоединением интеркуррентных инфекций или обострением скрытых до этого болезней. Белки ЦМВ влияют и на развитие других болезней. Благодаря мимикрии один из поверхностных антигенов ЦМВ оказался подобным белку человека — CD13 (aminopeptidase N). Этот белок связан с наружной мембраной разнообразных клеток человека и является металлоэнзимом. Анти-CD13 антитела могут вмешаться в патогенез ЦМВИ: нейтрализовать ЦМВ и снизить активность инфекции, но эти же иммуноглобулины могут выступить в роли аутоантител к собственной мембранной протеиназе и при участии избыточно активных аутореактивных лимфоцитов вызвать развитие аутоиммунных болезней с тяжелым течением. Например, у 90% пациентов с воспалительной болезнью кишечника (IBD) выявлена также активная ЦМВИ (27).

 

Среди 66% больных с язвенным колитом, и у 58% пациентов с болезнью Крона имелась одновременно активная ЦМВИ. У них же обнаружены цитостатические CD13-специфические аутоантитела. Последние взаимодействовали с клетками хозяина и способствовали хроническому воспалению кишечника. Возникновение аутоиммунного процесса всегда обусловлено дисрегуляцией иммунных механизмов, нарушением сопряженной деятельности регуляторных, сигнальных и эффекторных клеток, повреждением системы самоконтроля (10). Устойчивость ЦМВ относительно иммунной системы человека связана также с тем, что вирус, проникший в клетки печени, почек, глаза, поджелудочной железы, яичка, мозга, — в связи с особенностями морфологической структуры этих органов и местного кровообращения (микроциркуляции) часто оказывается недоступным иммуноцитам. Эти клетки не могут в полной мере преодолеть барьеры и атаковать пораженные клетки. Противовирусные антитела также не могут проникнуть через барьер и взаимодействовать с вирусом в клетках ГМ и в мышцах.

 

Геном ЦМВ, интегрированный в ДНК хозяина и ставший как бы его частью (ДНК-провирус) удается выявить только посредством PCR (ПЦР).

 

В таком положении геном ЦМВ недоступен ни для антител, ни для иммунных клеток, что создает условия для постоянного пребывания его в организме. При этом возможны несколько вариантов, связанных с установившемся на более или менее длительный промежуток времени динамическим (относительным) равновесием между инфекцией и иммунной системой хозяина.

 

Содержание книги      Вверх

 

3.4. Клинико-иммунологические варианты ЦМВИ

1. ДНК вируса сохраняется в геноме ядра клетки хозяина (чаще в моноцитах, дендритных и эндотелиальных клетках), но в протоплазму и в кровь не поступает, функционируют лишь те гены вируса, продукты которых поддерживают его в неактивном состоянии; нет клинических признаков болезни (латентная, или спящая форма инфекции). Механизмы, обеспечивающие длительное пребывание вируса в латентном состоянии, и последующего оживления его, остаются не выясненными. В ходе естественной пролиферации инфицированная клетка делится, и вместе с ДНК хозяина делится геном вируса, идет его репликация и заражение дочерних клеток. Дифференцирование зараженных клеток (моноцит, миелоидный предшественник дендритной клетки и др.) к зрелому фенотипу является причинным фактором, так как сопровождается экспрессией хозяйских и вирусных генов и оживлением вируса. Чаще в этот период происходит активация синтеза вирионов, их выделение в кровь и, если иммунитет почему-либо оказался недостаточным, то развиваются клинические признаки болезни. Но обычно иммунные механизмы быстро уничтожают циркулирующие вирионы, и инфекция продолжает оставаться “ спящей“ в геноме клетки хозяина. Выявленная отчетливая связь между нормальным созреванием миелоидных клеток и оживлением при этом скрытого вируса указывает на постоянный риск обострения болезни и непрерывное антигенное стимулирование вирусом иммунной системы. 

 

2. Популяция Т-лимфоцитов, как и все биологические системы, обладает способностью к самоконтролю и саморегуляции. В ней участвуют регуляторные Т-клетки (Т-reg) — часть популяции CD4+ T-лимфоцитов, влияющие на реакцию иммунной системы на проникновение в организм инфекционных возбудителей. У большинства людей с латентной инфекцией отмечается длительное время низкая функциональная активность специфических Т-лимфоцитов, что указывает на эффективный иммунный контроль ЦМВИ. Но у немалой части пациентов (33%) для подавления ЦМВИ и удержания болезни в субклиническом состоянии происходит расширение репертуара специфических к ЦМВ CD8+Т-лимфоцитов, высокая их функциональная деятельность (18). Это вызвано тем, что у этих носителей инфекции вирион в ядре клетки хозяина все же периодически синтезируется, но вяло, и в ограниченном количестве, поступает в ток крови. Чаще вирион не разрушает при этом мембрану и саму клетку. Вирус выделяется из организма в слюне или молоке (месяцами), в моче, сперме, вагинальном секрете (по много лет), но явных клинических симптомов болезни нет (идет субклиническая персистирующая инфекция). В обоих вариантах пациенты считаются практически здоровыми, хотя нередко именно они являются источником распространения инфекции и опасны для окружающих.

 

3. Под влиянием эндогенных факторов (психическое или физическое напряжение, стресс, беременность, гормональные сдвиги), а чаще пока неизвестные причины, или внешних воздействий (травма, охлаждение, ожог, интеркуррентное заболевание, голод и т.п.) инфекция на некоторое время (обычно на 4—6 недель) выходит из-под жесткого контроля иммунных механизмов, вирус начинает более интенсивно размножаться, захватывает те или иные органы и развивается клиника мало или умеренно выраженной манифестации инфекции. Этот вариант, по-видимому, встречается гораздо чаще, чем распознается. Он имеет разнообразные клинические проявления: рецидивирующее вялое воспаление слюнных желез, орхит, многолетние урогенитальные заболевания женщин, “ хроническая простуда“ и др. Поскольку клинические признаки не строго типичные, а выделение вируса не может служить абсолютным доказательством, то для подтверждения диагноза активности ЦМВИ необходимы количественная ПЦР, нарастающая динамика уровня

специфических антител, увеличение вирусной антигенемии.

 

Видимо, обострение ЦМВИ нередко протекает субклинически, то есть без явной клиники цитомегалии. Однако при этом заметно ухудшается течение сопутствующих воспалительных, аутоиммунных и аллергических болезней. Угрозу для пациента представляет возрастание агрессивности злокачественного опухолевого роста, ангиогенез, скрытое прогрессирование атеросклероза и сосудистой патология, а также частое снижение слуха, увеличение изменений в мозгу, почках, печени (до 20% хронических вирусных гепатитов вызваны ЦМВИ), (8,28).

 

 Во время беременности у сероположительных женщин вирус активируется, хотя у них клинических признаков обострения болезни чаще нет или они не типичны и слабо выражены. Это не мешает, однако, заражению 1—3% плодов и последующей их болезни. Лактация у кормящих матерей сопровождается резким увеличением концентрации ЦМВ в молоке и тоже без клинических симптомов обострения ЦМВИ у матери.

 

4. Наиболее сложной проблемой современной медицины стала тяжелая, порой катастрофическая ЦМВИ у больных с приобретенной резко выраженной иммунной недостаточностью. Возникает это состояние часто у больных СПИДом, после пересадки органов, костного мозга, при лечении иммунодепрессантами, в результате ожогов и других тяжелых болезней. В части случаев реципиент получает вместе с донорскими органами, кровью, тканями ЦМВ, бывший у донора в латентном или активном состоянии. В других случаях происходит активация латентной ЦМВИ, которой страдал реципиент; и, наконец, возможно сочетание этих двух вариантов.

 

Латентная ЦМВИ не вызывает создание стойкого иммунитета против ЦМВ и не предупреждает от повторной суперинфекции другими штаммами того же вируса. ЦМВИ традиционно относится к оппортунистическим инфекциям (ОИ), поскольку по современному канону это заболевание возникает у человека лишь при значительном снижении у него иммунных защитных механизмов, а у здоровых людей в обычных условиях ЦМВ не вызывает заболевание, не может преодолеть его иммунную защиту. Рекомендуется различать инфицирование, то есть проникновение и сохранение возбудителя в организме, от болезни, то есть от клинически выраженных повреждений, связанных с этим вирусом. Действительно, в организме человека присутствуют более или менее длительно или постоянно до 500 различного типа простейших, грибов, микроорганизмов. Часть из них сапрофиты, необходимы человеку, другие — вредители, паразиты, третьи — как будто бы безразличны для человека, но роль большинства бактерий и вирусов пока неизвестна.

 

Цитомегаловирусная инфекция имеет много необычных вариантов своего течения, осложнений, иммунологических нарушений, последствий.

 

Сегодня в развивающихся странах почти все население инфицировано ЦМВ. В Африке к 12 месяцам жизни заражены 85% детей, к возрасту 35 лет — близко к 100%. У жителей развитых стран заражение происходит позже, но все же после 60 лет более 90% людей в Европе тоже инфицированы (29). Следовательно, ЦМВ преодолел иммунный барьер практически у всех людей на планете. Преходящие колебания уровня иммунитета бывают у каждого человека, но вряд ли они доходят до степени значительного иммунодефицита у всех. Видимо, человечество имеет дело с возбудителем особого рода, вызвавшим пандемию. Новейшие исследования (31,32) позволяют серьезно усомниться в безобидном характере латентной цитомегалии, особенно на фоне увеличившейся в среднем продолжительности жизни людей во многих странах и возможности длительного медицинского наблюдения. Проникнув в ДНК хозяина, ЦМВ, использует генетические, информационные, энергетические и структурные ресурсы человека. Вирус оказывает, в итоге, повреждающее влияние на жизнедеятельность человека на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях. Отсутствие длительное время клинически видимых специфических симптомов цитомегалии, на основании чего говорят о латентной инфекции, не доказывает благополучное состояние пациента. Скрытый, многие годы вяло текущий патологический процесс (ЦМВИ), угнетающий иммунитет, способствует атеросклеротическому поражению сосудов, опухолевым и другим болезням — в итоге существенно укорачивает жизнь человека.

 

Многостороннее обследование 90 пациентов с ИБС (коронарной болезнью сердца) включало изучение у них уровни антигенемии рр65, qPCR, IgM, IgG, IL-6, IL-10, CRP. Полученные данные наглядно показали наличие активной ЦМВИ у 15% больных с острым коронарным синдромом и у 10% пациентов со стабильной коронарной болезнью, подтвержденной ангиографией, против 2% положительных находок в контрольной группе здоровых людей (р=0,01). Активная ЦМВИ также ассоциировалась с увеличенной концентрацией в крови IL-6 (11). Авторы делают обоснованные выводы о высокой восприимчивости к ЦМВИ пациентов с КБС, об активации у них латентной инфекции и о высокой роли ЦМВ в патогенезе атеросклероза.

 

ЦМВ постоянно заражает аортальные эндотелиальные клетки и гладкие мышцы кровеносных сосудов, вызывая в них воспалительный процесс, облегчающий последующее отложение липидных комплексов. Но и сами липидные отложения в стенках сосудов сопровождаются участием иммунных клеток и иммунных комплексов. В эксперименте (16) показано развитие хронического воспаления и атерогенеза в стенках сосудов, вызванное местным иммунным взаимодействием стойко персистирующего вируса со специфическими к нему антителами и Т-лимфоцитами (преимущественно CD8+T-клетками). Эти данные подтверждают иммунопатологический механизм формирования атеросклероза и обусловленных им болезней, и роль ЦМВИ, как ко-фактора сосудистой патологии. 

 

Предыдущая часть       Следующая часть

Содержание книги

Вверх




Ключевые слова: цитомегаловирусный, инфекция, иммунологический, изменения,



Ваш комментарий
Поле не может быть пустым
Поле не может быть пустым
Поле не может быть пустым
Поле не может быть пустым
Поле не может быть пустым


Согласен (а) на публикацию в проекте Призвание врач





Рейтинг@Mail.ru
Сибирский медицинский портал © 2008-2019

Соглашение на обработку персональных данных

Политика в отношении обработки персональных данных

Размещение рекламы
О портале
Контакты
Карта сайта
Предложения и вопросы
Информация, представленная на нашем сайте, не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может служить заменой консультации у врача. Предупреждаем о наличии противопоказаний. Необходима консультация специалиста.

Наверх