Иммунокоррекция гнойно-септических состояний

6.3. Иммунокоррекция гнойно-септических состояний

С гнойными осложнениями и септическими состояниями встречаются врачи практически всех клинических специальностей, причем столько лет, сколько, наверное, существует медицина.

Высокий уровень хирургической техники, развитие анестезиологии и реаниматологии, высокоэффективные лекарственные препараты, позволяющие воздействовать на патогенную микрофлору и иммунитет, корригировать метаболизм, явились своеобразными ступенями качественного улучшения результатов лечения хирургического сепсиса. Однако при реальном взгляде на вещи следует призвать, что сепсис остается сложной медицинской проблемой и на сегодняшний день продолжает быть одной из ведущих причин летальности, несмотря на современные открытия в патогенезе этого заболевания и принципах его лечения. Продолжающиеся научные исследования позволяют надеяться, что патофизиология сепсиса станет более понятной, и появятся новые эффективные схемы его лечения.

Учитывая многокомпонентность тяжелого эндотоксикоза, при генерализованном тяжелом сепсисе и, особенно, при септическом шоке, наиболее патогенетически обоснованным может быть лишь комбинированное применение существующих методов детоксикации, поддержания жизненно важных функций и иммунокоррекции.

Необходимо помнить, что диализные, сорбционные, плазмаферетические методы экстракорпоральной детоксикации воздействуют лишь на одну из составляющих эндотоксикоза – токсемию, и при централизации кровообращения ограничиваются коррекцией циркулирующей, но не депонированной и секвестрированной крови. Последняя проблема частично решается выполнением перед детоксикационной гемокоррекцией фармакологической децентрализации кровообращения или последовательным применением ВЛОК, УФО аутокрови и методов экстракорпоралной детоксикации.

Основная цель при лечении ССВО – контроль воспалительного ответа. Почти 100 лет назад врачи обнаружили, что можно ослабить ответ организма на некоторые чужеродные вещества путем их повторного введения. На основании этого инъекции убитых бактерий использовались как вакцины при различных типах лихорадки. По-видимому, такая методика может использоваться с целью профилактики у пациентов с риском развития ССВО. Например, есть рекомендации применить инъекции монофосфориллипида-А (MPL), производного Гр– эндотоксина, в качестве одного из методов профилактики. При использовании этой методики в эксперименте у животных, отмечено снижение гемодинамических эффектов в ответ на введение эндотоксина.

В свое время было высказано предположение, что использование кортикостероидов должно приносить пользу при сепсисе, так как они способны уменьшать воспалительный ответ в случаях ССВО, что может улучшить исход. Однако эти надежды не оправдались. При тщательной клинической проверке в двух больших центрах полезных эффектов стероидов при септическом шоке не обнаружили. Этот вопрос является весьма дискутабельным. Можно сказать, что при нашем теперешнем состоянии обеспечения лекарственными веществами мы просто не имеем других препаратов для стабилизации и уменьшения проницаемости мембран. Проходят испытания и внедряются в практику антагонисты ТNF, моноклональные антитела, антагонисты к рецепторам IL-1 и др. Однако контроль над деятельностью медиаторов, вероятно, дело будущего. Здесь многое ещё предстоит изучить и внедрить в практику.

Коррекция иммунитета при сепсисе

Важное место в лечении больных сепсисом занимает пассивная и активная иммунизация. Следует применять как неспецифическую, так и специфическую иммунотерапию.

По мнению некоторых исследований, видовой состав и чувствительность микроорганизмов к антибиотикам не определяют исход заболевания и вероятность развития осложнений. Выздоровление при этих состояниях зависит не исключительно от свойств возбудителей инфекции, а от характера и выраженности органной патологии, особенностей иммунной системы больного и других факторов. При лечении пациентов с сепсисом не может быть достаточным использование препаратов, действующих только на инфекционный агент и воспалительный процесс. Гарантией выздоровления может быть восстановление адекватного иммунного ответа организма на микробную агрессию.

Коррекция иммунитета при септических состояниях, с учетом индивидуальных особенностей пациентов и тяжести их клинического состояния, может осуществляться по следующим направлениям:

Иммуностимуляторы и иммунокорректоры (тималин, имммунофан и др.)
Заместительная терапия (интраглобин – им.гл джи, пентаглобин – им.гл. джи и М)
Физические методы (УФО, ВЛОК)
Метаболическая иммунотерапия (реамберин, глютаксим, милдронат, эспа-липон и др.)
Стресспротекция (пентамин, пирроксан, даларгин, клофелин)
Экстрокорпоральная иммунофармакотерапия (ЭИФТ)

При остром сепсисе показана пассивная иммунизация. К специфической иммунотерапии следует отнести введение иммунных глобулинов (гамма-глобулин по 4 дозы 6 раз через день), гипериммунной плазмы (антистафилококковой, антисинегнойной, антиколибациллярной), цельной крови или ее фракций (плазмы, сыворотки, или лейкоцитарной взвеси) от иммунизированных доноров (100-200 мл).

Уменьшение числа Т-лимфоцитов, ответственных за клеточный иммунитет, свидетельствует о необходимости восполнения лейкоцитарной массы или свежей крови от иммунизированного донора или реконвалисцента. Снижение В-лимфоцитов свидетельствует о недостаточности гуморального иммунитета. В этом случае целесообразно переливание иммуноглобулина, пентаглобина или иммунной плазмы.

Для повышения иммунитета и увеличения одаптационных способностей организма применяют иммунокорректоры и иммуностимуляторы: полиоксидоний, тимазин, тималин, Т-активин, иммунофан по I мл 1 раз в течение 2-5 дней (увеличивают содержание Т– и В-лимфоцитов, улучшают функциональную активность лимфоцитов), лизоцим, продигиозан, пентоксил, левамизол и другие препараты.

При сепсисе необходим дифференцированный подход к коррекции иммунной недостаточности в зависимости от степени выраженности нарушений иммунитета и ССВО. Иммунотерапия необходима больным, у которых потребность в интенсивной терапии возникла на фоне хронического воспалительного процесса, при наличии в анамнезе склонности к различным воспалительным заболеваниям (вероятен хронический иммунодефицит) и при выраженном ССВО.

Независимо от тяжести состояния показаны неспецифические биогенные стимуляторы: метацил, милдронат или мумие. Нормализует соотношение клеток основных классов субпопуляций Т-лимфоцитов, активирует ранние этапы антителогенеза и способствует дозреванию и дифференцировке иммунокомпетентных клеток экстракорпоральная иммунофармакотерапия иммунофаном [14]. Перспективным является использование рекомбинантного ИЛ-2 (ронколейкина). Заместительная иммунотерапия внутривенным введением полиглобулинов предназначенными для внутривенного введения: интраглобин (IgG), пентаглобин (IgG и IgM) признана во многих центровых исследованиях, как эффективный метод при дефиците гуморального иммунитета. Однако данная терапия очень дорога и мало доступна в повседневной практике

При абдоминальном сепсисе в послеоперационном периоде наблюдается напряженность работы психонейроэндокринной и иммунной систем, функциональное единство которых признается многими авторами. Установлено наличие общих перекрестно реагирующих антигенов в мозге и вилочковой железе, большого количества медиаторов иммунной системы, которые активны в подкорковых образованиях ЦНС. Лимфоциты способны синтезировать эндорфины, выделяемые при симпатических влияниях и ацетилхолин, обладающий иммунотропным эффектом, а также факторы, стимулирующие выброс катехоламинов клетками мозгового вещества надпочечников. Холинергические стимулы модулируют состояние лимфоцитов и клеток различных областей мозга, изменяют экспрессию поверхностных структур лимфоцитов и влияют на дифференцировку клеток.

Повышение активности гипоталамических центров приводит к активации как САС, так и гипофизарно-надпочечниковой систем. Изменения в эндокринной системе после хирургической агрессии включают секрецию гормонов, способствующих катаболизму, наряду со снижением секреции или действия анаболических гормонов. Нарушения обменных процессов в целом сводятся к развитию метаболической дисфункции и синдрома гиперметаболизма. Катехоламины и глюкокортикоиды могут непосредственно воздействовать на иммунокомпетентные клетки, вызывая функциональные и структурные нарушения. При ГХИ число рецепторов лимфоцитов к глюкокортикоидам существенно возрастает по сравнению с показателями здоровых индивидов; у пациентов с последующим летальным исходом наблюдается обратная тенденция.

Нейротрансмиттеры и психотропные средства оказывают воздействие на иммунную и эндокринную системы, а экспериментальная депрессия сопровождается как нарушениями нейрорецепции, так и снижением эффективности специфического и неспецифического звеньев иммунитета. В процессах формирования иммунного ответа существенная роль принадлежит ГАМК – основному тормозному нейромедиатору. Бензодиазепины, блокируя рецепторы ГАМК, оказывают угнетающий эффект, как на нервную, так и на иммунную системы. Агонисты ГАМК-ергических рецепторов, напротив, усиливают иммунный ответ, что проявляется активацией иммунной системы и числа Т-лимфоцитов.

Наличие общих регуляторных механизмов и медиаторов иммунной и центральной нервной систем в значительной мере определяет связь стрессовых реакций и иммунной недостаточности. Поэтому применение для коррекции иммунного статуса препаратов, влияющих на функции ЦНС и гормональные стресс реализующие системы является вполне оправданным.

Учитывая гиперергическую реакцию симпато-адреналовой системы и надпочечников, нарушение цитокинового баланса организма с мощным выбросом большого количества медиаторов в ответ на агрессию, и как следствие разбалансировку всех звеньев гомеостаза, необходимо использовать методы, позволяющие блокировать или компенсировать вышеописанные процессы. Одним из таких методов является стресспротекторная терапия (СПТ) – терапия, направленная на предотвращение перехода реакции адаптации в дистресс.

Принципиально важно начинать применение СПТ у септических больных как можно раньше, до развития цитокиновых каскадных реакций и рефрактерной гипотонии, тогда эти крайние проявления реакции организма на агрессию, возможно, удастся предупредить. Разработанный нами метод АСТ предполагает сочетанное применение агониста А₂-адренорецепторов клофелина, нейропептида даларгина и антагониста кальция изоптина. Использование СПТ целесообразно у больных, тяжесть состояния которых более 11 баллов по АРАСНЕ II, а также при сопутствующем язвенном поражении ЖКТ, гиперацидном гастрите, неоднократных санациях брюшной полости, (она не заменяет антибактериальную, иммунокоррегирующую, дезинтоксикационную и прочую терапию; однако на ее фоне их эффективность возрастает).

Начинать ее следует как можно раньше: с премедикацией в/м, если больной поступает в операционную, или с началом интенсивной терапии в палате. Больному последовательно вводят А₂-адреномиметик клофелин – 150 – 300 мкг/сут., или ганглиоблокатор пентамин – 150 мг/сут., нейромедиатор даларгин – 4 мг/сут., антагонист кальция – изоптин (нимотоп, дилзем) – 15 мг/сут.

Учитывая, что одним из пусковых моментов в развитии вторичного иммунодефицита является гиперергическая стресс-реакция, применение стресс-протекторной терапии позволяет корригировать иммунитет в более ранние сроки. Методика сочетанного применения стресс-протекторной, адаптагенной терапии и эфферентных методов детоксикации (Назаров И.П.с соавт. “Способ профилактики и лечения сепсиса у ожоговых больных” Патент № 2123341 от 29.12.98 г. на изобретение) заключается в следующем. После поступления больных в отделение реанимации с началом инфузионной терапии вводят внутривенно капельно нейропептид даларгин 30 мкг/кг/сут. При достижении положительных цифр ЦВД, с целью снижения гиперергической стрессорной реакции, стабилизации гемодинамики и коррекции метаболизма в состав интенсивной терапии включают клофелин в дозе 1,5 мкг/кг (0,36 мкг/кг/час) внутривенно капельно 1 раз в день, параллельно продолжая инфузионную терапию. После выхода больных из септического шока, для продолжения нейровегетативной защиты внутримышечно вводят пентамин в дозе 1,5 мг/кг/сут, 4 раза в день в течение катаболической стадии сепсиса. Биопротектор милдронат назначают внутривенно с 1 по 14 сутки в дозе 7 мг/кг/сут 1 раз в день; актовегин – внутривенно капельно 1 раз в день по 15-20 мг/кг/сут.

Методика программированного плазмафереза осуществляется следующим образом. За 4 часа до ПФ внутримышечно вводят пентамин 5% – 0,5 мл. Сеанс ВЛОК (по описанной выше методике) проводят за 30 мин. до плазмофереза (ПФ). Преднагрузку осуществляют инфузией реополиглюкина (5-6 мл/кг) с тренталом (1,5 мг/кг). После преднагрузки вводят внутривенно пентамин по 5 мг через 3-5 минут в общей дозе 25-30 мг. Забор крови проводят во флаконы с цитратом натрия из расчета 1/5 ОЦК, после чего начинают инфузию 5% раствора глюкозы (5-7 мл/кг) с ингибиторами протеаз (контрикал 150-300 ЕД/кг). Во время инфузии глюкозы внутривенно вводят: раствор CaCl₂ – 15 мг/кг, димедрол – 0,15 мг/кг, раствор пиридоксина гидрохлорида (витамин B₆) – 1,5 мг/кг.

После забора крови во флаконы вводят гипохлорит натрия в концентрации 600 мг/л, соотношение гипохлорит натрия/кровь 1,0-0,5мл/10мл. Кровь центрифугируют 15 мин. со скоростью 2000 об/мин. В дальнейшем плазму эксфузируют в стерильный флакон, а эритроциты после разведения раствором «Дисоль» 1:1 возвращают пациенту.

Взамен удаленной плазмы в том же количестве вводят донорскую плазму (70% от объема) и альбумин (протеин) – 30 % от объема.

В эксфузированную плазму вводят гипохлорит натрия в концентрации 600 мг/л, соотношение гипохлорит натрия/кровь 2,0-1,0мл/10мл (193). После этого плазму охлаждают до +4, +6⁰С в условиях бытового холодильника с экспозицией 2-16 часов. Затем плазму центрифугируют 15 мин. со скоростью 2000 об/мин. Осажденый криогель удаляют, плазму замораживают в морозильной камере при температуре -14⁰С. Через сутки больному проводят следующий сеанс ПФ: эксфузированную плазму возмещают размороженной аутоплазмой. Количество сеансов ПФ определяется клиническими и лабораторными показателями токсемии и колеблется в пределах от 1 до 5. При наличии положительных посевов гемокультуры эксфузированную плазму лучше не возвращать больному.

Проведение плазмафереза начинают у больных при тяжелом сепсисе после стабилизации гемодинамики; в остальных случаях при наличии эндотоксикоза II-III степени

С целью коррекции вторичного иммунодефицита, профилактики бактериальных и септических осложнений высокую эффективность показывает метод экстракорпоральной обработки лейкоцитов иммунофаном. Методика экстракорпоральной обработки лейкоцитов иммунофаном следующая.

Донорская кровь забирается через центральный венозный коллектор в утренние часы в количестве 200-400 мл. В качестве антикоагулянта используется гепарин из расчета 25 ЕД/мл крови. После забора флаконы с эксфузированной и гепаринизированной кровью центрифугируют 15 минут со скоростью 1500 об/мин, после чего плазму эксфузируют. В стерильный флакон собирают лейкоцитарную пленку и разводят раствором NaCl 0,9% – 200-250 мл и «Средой 199» 50-100 мл. В это время эритроциты возвращались больному (схема №1).

Во флакон с лейкоцитарной взвесью добавляют иммунофан 75-125 мкг на 1х10⁹ лейкоцитов. Полученный раствор инкубируют 90 минут при t⁰=37⁰C в термостате, затем повторно центрифугируют 15 минут со скоростью 1500 об/мин. После центрифугирования из флакона удаляют раствор до лейкоцитарной пленки, лейкоциты отмывают 3 раза стерильным физиологическим раствором 200-300 мл, отмытые лейкоциты разводят NaCl 0,9% 50-100 мл и внутривенно капельно переливают больному.

Схема № 1

Экстракорпоральная обработка лейкоцитов иммунофаном

Иммуносорбция

Имуносорбция относится к экстракорпоральным методам иммунокоррекции и детоксикации.

Речь идет о сорбентах нового поколения, разработка которых только началась, однако их возможности чрезвычайно широки. При этом виде гемосорбции осуществляется очистка крови от патологических белков в экстракорпоральном контуре, содержащем иммуносорбент (селективная сорбция). В качестве носителей для связывания биологически активных веществ применяется активированный уголь, пористые кремнеземы, стекло и другие гранулированные макропористые полимеры.

Иммуносорбенты представляют собой фиксированный на нерастворимой матрице в качестве аффинного лиганда антиген (АГ) или антитело (АТ). При контакте с кровью, фиксированный на сорбентах АГ связывает находящийся в ней соответствующие АТ; в случае фиксации АТ происходит связывание комплементарных АГ. Специфичность взаимодействия АГ и АТ чрезвычайно высока и реализуется на уровне соответствия активных фрагментов молекулы АГ определенным участком макромолекулы АТ, входящей в него, как ключ в замок. Образуется специфический комплекс АГ-АТ.

Современная технология позволяет получить АТ практически против любого соединения, которое подлежит извлечению из биологических сред. При этом не составляют исключения и низкомолекулярные вещества, не обладающие антигенными свойствами.

Антительные иммуносорбенты используют для селективного извлечения из крови микробных токсинов. Ограничивать практическое применение иммуносорбции, вероятно, будет крайне высокая стоимость иммуносорбентов.

Внутрисосудистое лазерное облучение аутокрови (ВЛОК)

С целью неспецифической иммуностимуляции проводится лазерное облучение крови больного (ГНЛ – гелий-неоновый лазер). Для ВЛОК применяется физиотерапевтическая лазерная установка УЛФ-01, имеющая активный элемент ГЛ-109 и оптическую насадку с тонким моноволоконным световодом, вводимым в подключичный катетер или через инъекционную иглу после венопункции. Продолжительность первого и последнего сеансов – 30 минут, остальных – 45 минут (обычно 5-10 сеансов на курс лечения).

Сеансы ВЛОК (0,71-0,633 мкм, мощность на выходе световода 2 мВт, экспозиция 30 минут) проводят с первых суток (через 6 часов после начала ИТТ), 5-7 сеансов в течение 10 дней.

ВЛОК способствует активации иммунного ответа, дает выраженный анальгизирующий, противовоспалительный и гипокоагуляционный эффект, повышает фагоцитарную активность лейкоцитов.

Проточное ультрафиолетовое облучение аутокрови

Эффективная трансфузиологическая операция (аутотрансфузия фотомодифицированной крови – АУФОК) применяется с целью уменьшения эндотоксикоза и стимуляции зищитных сил организма.

При помощи аппартов "Изольда", ФМК-1, ФМР-10. ВМР-120 в течение 5 минут со скоростью кровотока 100-150 мл/мин облучают кровь больного УФ светом в тонком слое и стерильных условиях. Кровь облучается в объеме 1-2 мл/кг. Обычно курс лечения включает 3-5 сеансов в зависимости от тяжести состояния больного и выраженности лечебного эффекта. В условиях ФМК-1 бывает достаточно одного сеанса.

Реинфузия фотомодифицированной крови является мощным фактором воздействия на организм и его иммунный гомеостаз. Воздействие, облученной УФ светом, аутокрови на организм интенсивно изучается. Имеющийся уже опыт показал, что УФО аутокрови способствует увеличению количества лимфоцитов, активирует окислительно-восстановительные процессы, иммунные клеточные и гуморальные защитные реакции; обладает бактерицидным, детоксикационным и противовоспалительным действием. Именно положительное влияние на показатели клеточного иммунитета предопределяет включение метода УФО аутокрови в комплексное лечение сепсиса.

Применение медицинского озона

Авторами указываются следующие механизмы действия озона: прямое действие озона, обнаруживаемое главным образом при локальном применении и проявляющееся в виде химиотерапевтической дезинфицирующей активности, вызывающей нарушение целостности оболочки микробов вследствие окисления фосфолипидов и липопротеидов; взаимодействие с вирусами, приводящее к повреждению протеинов наружной мембраны и полипептидных цепей нуклеиновых кислот, что нарушает способность вирусов прикрепляться к клеткам; системный эффект вследствие индуцируемых озоном низких концентраций перекисей.

Озон, как сильный окислитель в высоких концентрациях токсичен, оказывает резко выраженное раздражающее действие на верхние дыхательные пути, бронхи, легкие, вызывая их спазм. Однако, концентрации озона, существующие в природных условиях, оказывают стимулирующее влияние на организм, повышая устойчивость к холоду, гипоксии, действию токсических веществ, увеличивая уровень гемоглобина и эритроцитов в крови, фагоцитарную активность лейкоцитов, иммунобиологическую устойчивость, улучшая функцию легких, нормализуя артериальное давление.

Выделяют следующие эффекты озонотерапии:

1.Повышение парциального давления кислорода и сдвиг рН в щелочную сторону.

2.Уменьшение дефицита буферных оснований, как более быструю реакцию на озонотерапию по сравнению с оксигенацией.

3.Активацию кислородзависимых процессов в эритроцитах и других клетках крови, в результате которых нормализуется перекисное окисление липидов (ПОЛ) и происходит регуляция структурно – функциональных элементов мембран клеток. При этом возрастает деформабельность эритроцитов, улучшаются реологические свойства крови.

4.Интенсификацию кислородзависимых реакций в органных клетках, вызывающую снижение уровня продуктов углеводного, липидного и белкового обменов.

В литературе имеются данные по изучению влияния озона на ПОЛ у лабораторных животных. Под влиянием озона снижаются показатели диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, оснований Шиффа в 3-5 раз. Одновременно отмечается достоверное повышение каталазной и супероксиддисмутазной активности эритроцитов крови. Хемолюминесцентные исследования выявили повышение общей антиоксидантной активности плазмы, что авторы объясняют повышением концентрации в ней липопротеиидов, церулоплазмина, альбумина, серотонина, инсулина в течение недели после инфузии озонированного физиологического раствора. Однако отмечалось некоторое снижение уровня α-токоферола, что можно объяснить повышением концентрации в крови низкомолекулярных пероксидов, перекисных радикалов, озонидов после введения озонированного раствора.

Через инициацию свободнорадикальных реакций ПОЛ, реализуется целый ряд терапевтических эффектов медицинского озона. Образующиеся при озонолизе короткоцепочечные и гидрофильные перекиси влияют на клеточный метаболизм, взаимодействуя в первую очередь с глутатионовой системой, увеличивается активность ферментов, заинтересованных в метаболизме кислорода и ослабляющих ПОЛ: глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, супероксиддисмутазы, каталазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При высоких концентрациях, вводимых парентерально, отмечался рост содержания конечных продуктов ПОЛ с одновременным снижением первичных продуктов свободнорадикальных реакций. Обрыв процесса на первой стадии может быть объяснен окислением самим озоном диеновых конъюгатов в момент первичной атаки.

Свободные радикалы кислорода, образованные при разложении озона в жидкой среде, стимулируют не только антиоксидантную систему крови, но и способствуют улучшению микроциркуляции на тканевом уровне.

Применение азона при остром панкреатите показало:

При остром панкреатите развивается иммунологическая недостаточность, одним из ведущих компонентов которой являются изменения в клеточном звене иммунной системы. У больных отечной формой преимущественно регистрируется Т-иммунодефицит 1-2-й степени тяжести, а у больных панкреонекрозом – Т-ИД 2-3 степени тяжести.
В формировании иммунодефицита при остром панкреатите, наряду с количественными изменениями клеточного звена иммунитета, одним из ведущих механизмов развития иммунной недостаточности является метаболический иммунодефицит. Наиболее выражены метаболические изменения в лимфоцитах при панкреонекрозе.
Изменения метаболизма лимфоцитов при остром панкреатите характеризуются снижением интенсивности синтетических реакций пентозофосфатного пути и энергопродуцирующих реакций гликолиза и цикла Кребса. Показатели липидного обмена клеток отражают активацию в них процессов липолиза и накопление холестерина, уменьшающего проницаемость мембран для субстратов и рецепторов. Совокупность изменений структурно-метаболических параметров лимфоцитов отражает снижение их функциональных возможностей в иммунном ответе.
Метаболические изменения в лимфоцитах и ткани поджелудочной железы являются показанием для применения средств, корригирующих метаболизм. Использование глутоксима в комплексном лечении больных острым панкреатитом позволяет добиться выраженного иммунокорригирующего эффекта: снижения лимфопении, уменьшения выраженности Т-иммунодефицита, увеличения соотношения Тх/Тc. Проведение озонотерапии в течение 8 дней снижает тяжесть иммунодефицитного состояния и уменьшает метаболические нарушения в лимфоцитах.

Практические рекомендации:

Степень выраженности иммунологических и структурно-метаболических нарушений в лимфоцитах можно использовать для оценки степени тяжести патологического процесса и прогноза заболевания.
У больных острым панкреатитом целесообразно применять внутривенную озонотерапию. Внутривенные инфузии озонированного физиологического раствора с концентрацией озона 4-6 мг/л. Однократно необходимо вводить 400 мл. ОФР. Курс лечения включает от 3 до 5 процедур в зависимости от динамики показателей иммуннограммы.
У больных с острым панкреатитом предпочтительно использовать глутоксим. В лечебных целях следует применять глутоксим в дозе 10 мг один раз в сутки в течение 5 дней.

Таким образом, существующие методы экстракорпоральной гемокоррекции способны временно выполнять замещение функций важнейших систем организма – дыхательной (оксигенация), выделительной (диализ, фильтрация), детоксикационной (сорбция, аферез, ксеногепатоперфузия), иммунокомпетентной (ксеноспленоперфузия), мононуклеарно-макрофагальной (иммуносорбция).

Антиоксиданты. Обоснование применения в интенсивной терапии сепсиса и коррекции иммунных процессов

Универсальные патогенетические механизмы патологических состояний:

1. Чрезмерное, неконтролируемое эндогенной АОС усиление процессов ПОЛ

2. ГИПОКСИЯ – недостаточное снабжение или потребление кислорода клетками и тканями организма

Результатом взаимодействия ПОЛ и ГИПОКСИИ являются нарушения энергетических и метаболических процессов в тканях и клетках.

Поскольку формирование тканевой гипоксии, ПОЛ, митохондриальная дисфункция признаны пусковым звеном развития типового патологического процесса, использование антигипоксантов и антиоксидантов патогенетически обосновано при любой острой патологии, в том числе и при сепсисе.

Базисными механизмами патологии при любых критических состояниях, в том числе при сепсисе, являются свободно-радикальные процессы и изменения свойств биомембран клеток. Главная патологическая роль свободных радикалов заключается в том, что они активно взаимодействуют с молекулами, формирующими нейрональные и внутриклеточные мембраны. Повышается вязкость мембран, утрачивается их пластичность и функциональное состояние.

Причины инициации (усиления) ПОЛ:

1. Стресс;

2. Ишемия;

3. Гипоксия;

4. Реперфузия тканей (реперфузионный синдром)

5. Воспаление (асептическое или бактериальное);

6. Недостаточная активность физиологической антиоксидантной системы (относительная или абсолютная).

Основные патологические процессы, инициируемые чрезмерной активацией ПОЛ:

Клеточно-тканевой уровень:

1. Ишемия;

2. Гипоксия;

3. Мембранопатия:

– нарушение проницаемости клеточной мембраны и мембран клеточных органелл;

– чрезмерное накопление свободных радикалов внутри клетки;

– выход лизосомальных ферментов внутрь клетки;

– накопление внутри клетки ионов Са++ ;

4. Апаптоз и некроз клеток;

5. Нарушение клеточной рецепции;

6. Энергетические и метаболические нарушения.

II. Органы и системы:

1. Функциональные нарушения;

2. Органическая патология.

Восстановление кровотока в ранее ишемизированных тканях также представляет определенную опасность. Реперфузия обуславливает многократное повышение парциального давления кислорода с дальнейшим повышением свободно-радикальных процессов. При этом повреждается эндотелий капилляров, антикоагулянтная активность которых трансформируется в прокоагулянтную. Лейкоциты и тромбоциты вследствие увеличивающейся адгезии закупоривают тканевые капилляры. Усугубляется этот процесс и увеличением регидности эритроцитов, что резко усиливает нарушение оксигенации тканей. Угнетается процессы фибринолиза крови, расширяется зоны инфаркта в различных тканях и органах, в том числе мозга, наблюдается усиление отека мозга.

Наряду с этим активируются гены, ответственные за программированную гибель клетки – апоптоз. Имеется прямая зависимость между накоплением продуктов ПОЛ и тяжестью поражения имммуннокомпетентных клеток, мозга и других тканей.

Конечно, в организме существует эндогенная антиоксидантная система. Это совокупная иерархия защитных механизмов клеток, тканей, органов и систем, направленных на сохранение и поддержание в пределах нормы реакций организма, обусловленных свободно-радикальным окислением. Антиоксиданты, присутствующие в организме в малых количествах, сравнимых с таковыми окисляющегося субстрата, существенно тормозят или блокируют окисление этого субстрата (B. Halliwell, J. Gutteridgge, 1989). Но при критических уровнях гипоксии и ПОЛ она несостоятельна и необходимо введение антиоксидантов извне. АОТ должна быть одновременно заместительной и стимулирующей (восстанавливающей) АОС пациента. В клинике используются лишь некоторые из антиоксидантов. Наиболее интересен в настоящее время новый отечественный препарат из группы синтетических антиоксидантов и антигипоксантов мексидол.

По химической структуре мексидол является солью янтарной кислоты (сукцинатом). Согласно имеющимся сведениям, мексидол является антиоксидантом, ингибитором свободных радикалов, мембранопротектором, уменьшает активацию перекисного окисления липидов, повышает активность физиологической антиоксидантной системы в целом, а значит, воздействует на универсальные патогенетические механизмы критических состояний.

Фармакокинетика мексидола:

Обладает высокой биодоступностью. Хорошо растворяется в воде. Обладает высокой липофильностью. Быстро переходит из кровеносного русла в органы и ткани и быстро элиминируется из организма. Высокая липофильность и его способность связываться с белками плазмы крови и мембранами эндоплазматического ретикулума позволяют предполагать возможность образования его тканевого и кровяного депо.

Благодаря наличию в его составе производного 3 – оксипиридина, являющегося активным носителем, проникает внутрь клетки и митохондрий (Дюмаев К.Н., 1995).

Побочные эффекты (встречаются крайне редко):

– сонливость;

– сухость во рту.

Кстати, два последних побочных эффекта (сонливость и сухость во рту) анестезиолог может с успехом использовать, применяя препарат в премедикации перед наркозом или для седации в палатах интенсивной терапии.

Мексидол является производным 3-оксипиридинов, которые:

1. Играют большую роль в обмене веществ.

2. Необходимы для нормального функционирования центральной нервной системы.

3. Входят в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование и периаминирование аминокислот.

4. Участвуют в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и др. аминокислот, гистамина.

5. Участвуют в процессах липидного обмена, улучшая липидный обмен при атеросклерозе.

Кроме того, мексидол является солью янтарной кислоты (сукцинатом) и это обуславливает ещё множественные эффекты препарата.

Особенности реакции цикла Кребса, связанной с сукцинатом:

1. Окисление сукцината – обязательное условие каталитического действия интермедиата на усвоение клеткой кислорода

2. Для пополнения пула органических кислот достаточно введения одного сукцината

3. Активность сукцинатдегидрогеназы не зависит от концентрации НАД и НАДхН

4. Мощность системы энергопродукции, использующей ЯК, в сотни раз превосходит все другие системы

5. Феномен быстрого окисления сукцината в цитоплазме клеток с восстановлением динуклеотидов

Таблица № 1.

Патогенетические механизмы и эффекты мексидола

Патогенетические Механизмы	Клинико-фармакологическое эффекты мексидола
Нарушения структурно-функциональных свойств мембран, вязкости, ионных потоков, рецепторных комплексов мембран	Церебропротекторное действие (мембраностабилизирующее, мембраномодулирующее действие и др.)
Реперфузионный синдром	Антиоксидантная защита, церебропротекторное действие
Вторичные гнойно-септические осложнения	Иммунокоррегирующее действие
Двигательные нарушения	Антигипоксическое, антиоксидантное действие, улучшение микроциркуляции
Интеллектуально-мнестические нарушения	Антистрессорное и транквилизирующее, ноотропное действие.
Атеросклероз церебральных артерий	Антиатерогенное действие
Атеросклеротические нарушения функции головного мозга	Антиатерогенное, ноотропное, антиамнестическое действие и др.

Учитывая выше сказанное, мексидол, вмешиваясь в основные жизненные процессы, обладает множеством благоприятных эффектов, которые с успехом может использовать в свой работе анестезиолог-реаниматолог у больных в операционных и с критическими состояниями, в том числе при сепсисе и коррекции иммуносупрессии. В данном разделе работы мы не будем подробно объяснять механизмы того или иного эффекта мексидола (они известны из литературы), только подчеркнем, что эти множественные эффекты реализуются через оксипиридиновые и сукцинатные составляющие препарата. Что касается иммунокоррегирующего действия препарата, то оно обусловлено, в основном, следующими механизмами.

Иммунокоррегирующее действие:

3 – окси – 6 – метил – 2 – этилпиридин

1. Нормализация ПОЛ.

2. Мембраностабилизирующее действие.

3. Мембраномодулирующий эффект.

4. Антитоксическое действие.

Сукцинат

1. Снижение активности СРО липидов.

2. Антигипоксический эффект.

3. Нормализация метаболических и энергетических процессов с повышением функциональной активности «белого листка» кроветворения и функциональной активности иммунокомпетентных клеток.

4. Антитоксическое действие.

1. Нормализация перекисного гомеостаза на клеточном и внеклеточном уровне.

2. Антитоксическое действие.

3. Мембраностабилизирующее действие.

4. Транквилизирующее действие (для обезболивающих препаратов)

3 – окси – 6 – метил – 2 – этилпиридин

4. Мембраномодулирующий эффект.

Метаболическая иммунокоррекция

В последнее время весьма высокую эффективность показала, так называемая, метаболическая иммунокоррекция, позволяющая исправить структуру иммунокомпетентных клеток и их энерговооруженность (реамберин, глютаксим, милдронат, мексидол и др.).

Физиологические возможности иммунокомпетентных клеток (ИКК) тесно связаны с их метаболическим статусом. Выполнение лимфоцитом специфических функций требует определенного состояния внутриклеточных биохимических процессов, поддерживаемого оптимальной активностью внутриклеточных ферментов.

С функциональной точки зрения, клеточные мембраны можно представить как сложноорганизованные системы, которые контролируют внутриклеточный гомеостаз и опосредуют его изменения в ответ на внешние воздействия. Послеоперационная иммуносупрессия, в том числе при перитоните, ассоциирована с нарушением экспрессии рецепторов на поверхности иммунокомпетентных клеток. Формирование иммунного ответа и экспрессия антигенов главного комплекса гистосовместимости на мембранах ИКК зависит от веществ липидной природы. Состав липидных фракций мембран изменяется, например, при адаптационных реакциях, гнойной хирургической инфекции. Повышение вязкости мембран приводит к снижению активности клеточных рецепторов клеток.

Жирные кислоты – не только субстраты липидного обмена, но и необходимый компонент клеточных мембран, транспортных и рецепторных комплексов. Изменения их баланса могут приводить к нарушению основ функционирования клетки и встречаются при критических состояниях. Различные жирные кислоты – иммунологически активные вещества.

Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) влияют на физическую структуру мембран, их рецепторный аппарат, активность ассоциированных с мембранами ферментов и иммунопролиферативные процессов.

Эйкозаноиды – группа химических соединений, продуктов полиненасыщенных жирных кислот с С₁₈-, С₂₀-, С₂₂-углеродными скелетами. Эйкозаноиды принимают участие в развитии иммуносупрессии, индуцированной травмой, активируют генетический аппарат и синтез de novo циклооксигеназы, стимулируют пролиферацию лимфоцитов.

Приведенные выше факты позволяют с уверенностью утверждать, что состояние ИКК и их функциональные резервы в норме и патологии определяются биохимическим составом клеточных структур, влияющим на активность протекающих в них метаболических процессов. Описаны изменение активности лизосомальных ферментов при сепсисе. Некоторые первичные иммунодефицитные состояния (ИДС) в своей основе имеют ферментопатии, приводящие к нарушениям функций клеточного и гуморального звеньев иммунной системы.

Вторичные ИДС также рассматриваются с позиций нарушения процессов внутриклеточного обмена. Показаны отличия структурно-метаболических показателей лимфоцитов при локализованной и генерализованной формах ГХИ. Согласно приведенным результатам, генерализация ГХИ обусловлена исходным метаболическим статусом иммунокомпетентных клеток пациентов, динамика показателей которого определяет исход заболевания.

Поломки на уровне мембранных структур клетки приводят к нарушению функционирования ассоциированных с ними ферментных систем, что в конечном итоге может вызывать нарушение процессов формирования иммунного ответа.

Наличие метаболических нарушений в ИКК при иммунодефицитах и возможность коррекции вторичных иммунодефицитных состояний препаратами метаболического ряда освещена многими исследователями. В арсенале современной медицины имеются высокоэффективные препараты-иммунокорректоры нового поколения для проведения иммунотерапии у больных ГХИ: имунофан, полиоксидоний, реамберин, глутоксим и другие.

Имунофан – синтетическое производное гормона тимопоэтина – активирует лимфоидные клетки путем образования в цитоплазме вторичных мессенджеров с последующей генерацией сигнала на разнообразные индукторы. Оказывает выраженное действие только на клетки с резко измененными показателями метаболической и функциональной активности. Он способен одновременно оптимизировать адаптационные резервы иммунной и нервной системы, что позволяет корригировать посттравматические стрессовые расстройства. Препарат стимулирует кислород-зависимую систему бактерицидности нейтрофилов и одновременно инактивирует избыток свободно-радикальных соединений, повышает белковосинтетическую и детоксикационную функции печени, стимулирует синтез иммуноглобулинов, повышает ИРИ.

Полиоксидоний (производное N-окси-поли-1,4-этиленпиперазина) обладает активирующим действием на неспецифическую резистентность организма, фагоцитоз, гуморальный и клеточный иммунитет. Добавление его к вакцинам облегчает формирование иммунитета у детей и лиц с возрастным иммунодефицитом. При применении полиоксидония наблюдается повышение количества лимфоцитов в периферическом кровотоке, концентрации сывороточных иммуноглобулинов, фагоцитарной активности макрофагов и нейтрофилов.

Реамберин – 1,5% раствор янтарной кислоты, нашел применение при критических состояниях в качестве антиоксиданта. Янтарная кислота является энергетическим субстратом аэробного окисления и может оказывать непосредственное воздействие на метаболизм ИКК; добавление в среду инкубации янтарной кислоты повышает оксидативные возможности лейкоцитов. Доказан положительный эффект препарата при лечении больных с ПОН на фоне перитонита, снижение тяжести состояния больных по шкале SAPS. Реамберин успешно использовался при лечении гриппа, вирусных гепатитов, интоксикации при механических желтухах, постишемических энцефалопатий.

Глутоксим – олигопептид, бис-(гамма-L-глутамил)-L-цистенил-бис-глицин-динатриевая соль; синтетический аналог глутатиона. Он является представителем нового класса лекарственных средств – тимопоэтинов, обладающих свойствами системных цитопротекторов, иммуномодуляторов и гемопоэтических факторов. Глутоксим оказывает влияние на процессы тиолового обмена, является антиоксидантом. Во многом действие препарата определяется свойствами глутатиона, участвующего в детоксикации ксенобиотиков, снижающего интенсивность ПОЛ, в том числе при септических состояниях, так как оксидативный стресс сопровождается снижением концентрации глутатиона и повышением содержания в плазме жирных кислот и СО₂. Биосинтез клетками глутатион-S-трансферазы определяет характер течения генерализованной хирургической инфекции. В связи с тем, что синтез в клетке de novo глутатиона энегретически невыгоден, применение глутоксима является оправданным при многих критических состояниях, в том числе при перитоните.

Иммунокорригирующее действие глутоксима частично можно объяснить свойствами его составляющих, например, глутамина – субстрата пластического и энергетического обмена. При стрессах и обширных оперативных вмешательствах уровень глутаминовой кислоты снижается параллельно количеству Т-хелперов и ацетилхолина. Глутаминовая кислота повышает фагоцитарную активность нейтрофилов, производство активного кислорода, бактериальный киллинг, биосинтез интерлейкинов ИКК, влияет на активность фосфолипазы С и метаболизм эйкозаноидов, способствует экспрессии рецепторов на поверхности ИКК. Глютаминовая кислота – иммуноактивирующий субстрат и иммунопротектор. Ее назначение снижает риск развития послеоперационных осложнений.

Глицин наряду с ГАМК относится к тормозным нейромедиаторам, его содержание в плазме крови изменяется при патологии нервной системы, как и холин, он проявляет термопротективное и осмопротективное действие.

Цистеин, также входящий в состав глутоксима, повышает иммунологическую резистентность организма.

Пирацетам – синтетический аналог ГАМК, является метаболитом– предшественником нейротрансмиттеров. При недостаточности собственных путей синтеза образование ГАМК происходит за счет оттока субстратов из ЦТК (шунт Робертса). Взаимная обедненность субстратами этих сопряженных метаболических циклов негативно отражается на функционировании нейроэндокринной системы в целом. Также имеется связь между обменом ГАМК и глютаминовой кислоты. ГАМК-ергическая система функционально ассоциирована с активностью парасимпатического отдела ВНС, стимуляция рецепторов ГАМК ограничивает развитие стресс-реакции и предупреждает индуцированную стрессом лимфопению. ГАМК модулирует цитотоксичность и Т-клеточный ответ на митогены иммунокомпетентных клеток, что может оправдывать назначение пирацетама с иммунотропными и нейропротективными целями.

В основе реакции организма на препараты лежат особенности внутриклеточного метаболизма клеток, определяемые потенциальной активностью их ферментных систем, возможности которых генетически обусловленны. Это подтверждается, например, широкими в норме колебаниями индивидуальной реакции на нейромодуляторы и гормоны.

Методы индивидуального подбора иммунокорригирующих препаратов

Известно, что эффективность применения иммуномодуляторов у больных различна и является индивидуальной. В настоящее время подбор препаратов осуществляется на основе данных иммунного статуса, не всегда точно отражающего состояние иммунной системы, в результате чего отмечается недостаточная клиническая эффективность применения иммунокорригирующих препаратов. Это заставляет искать критерии индивидуального подбора иммунотропных препаратов.

В качестве такого критерия оценки, по-видимому, можно использовать показатели внутриклеточного метаболизма лимфоцитов. Метаболические параметры этих клеток отражают реактивные изменения в организме, характер влияний его регуляторных систем и поэтому нередко оказываются информативными для суждения о глубине и динамике патологических процессов.

Среди современных и наиболее простых в исполнении способов оценки состояния внутриклеточного метаболизма лимфоцитов достаточно широко используется биолюминесцентный метод определения в клетках активности дегидрогеназ, высокая информативность которого для характеристики функциональных возможностей лимфоцитов доказана.

Метаболическая коррекция иммунитета при перитоните

С целью индивидуального подбора наиболее эффективного препарата разработан метод, в основе которого использованы изменения параметров лимфоцитов после инкубации in vitro с исследуемыми иммунокорректорами. В качестве показателей, отражающих функциональные возможности ИКК, учитывались изменения активности дегидрогеназ лимфоцитов под воздействием препаратов.

Таким образом, применение метода индивидуального подбора метаболических иммунокорректоров в лечении больных распространенным перитонитом позволяет получить целенаправленный эффект воздействия на иммунную систему. Изменения клинико-лабораторных показателей и структурно-метаболических параметров лимфоцитов свидетельствовали о повышении пролиферативных и синтетических возможностей ИКК, что сопровождалось уменьшением иммунодефицитных проявлений и выраженности воспалительного процесса в брюшной полости.

Метод подбора метаболических иммунокорректоров, основанный на оценке изменений процессов обмена в лимфоцитах, учитывает характер индивидуального реагирования на вводимый иммунный препарат и позволяет получить у больных распространенным перитонитом более выраженный клинический эффект, который проявляется снижением числа оперативных вмешательств, необходимых для купирования патологического процесса и ликвидации его осложнений, уменьшением длительности лечения и летальности.

Практические рекомендации:

Для коррекции функционального состояния иммунной системы больных распространенным перитонитом необходимо применять метаболические препараты (реамберин, глутоксим, пирацетам), выбор которых должен осуществляться индивидуально.
Выбор наиболее эффективного иммунокорректора для лечения больных распространенным перитонитом целесообразно осуществлять на основании оценки изменений активности ферментов лимфоцитов периферической крови в тестах in vitro с терапевтическими дозами препаратов.
Показатели вегетативной регуляции больных распространенным перитонитом можно использовать для оценки пролиферативных возможностей иммунной системы и пластических возможностей иммунокомпетентных клеток.

При правильной комплексной терапии септических больных в специализированных реанимационных отделения возможно существенное улучшение результатов и снижение летальности (рис. 2).

Рис. 2. Снижение летальности у больных гнойно-септической реанимации ККК г. Красноярска

Активно внедряются в практику и должны шире использоваться шкалы балльной оценки тяжести состояния больных. С целью прогноза при лечении сепсиса и септического шока по нашему мнению наиболее удобной для практического применения можно считать шкалу АРАСНЕ II [15]. Так при оценке по шкале АРАСНЕ II – 22 балла смертность при септическом шоке составляет 50%, а на фоне АРАСНЕ II – 35 она составляет 93%.

В короткой главе не возможно изложить все вопросы такой емкой темы, как сепсис И ЕГО ИММУНОКОРРЕКЦИЮ.

В настоящее время усилия клиницистов должны быть сосредоточены на ранней диагностике сепсиса (прокальцитонин), своевременной санации очага инфекции и проведении патогенетически обоснованной интенсивной терапии.

Перспективы – в изучении и нахождении эффективных способов диагностики и коррекции общих реакций макроорганизма, в первую очередь неспецифических, в ответ на агрессорное воздействия (инфекцию). Когда мы научимся эффективно блокировать начальные этапы чрезмерного выброса гормонов стресса, эндотоксинов, интерлейкинов, ПОЛ, протеолитических ферментов и др., мы не будем иметь тяжких следственных реакций (иммунодепрессия, ПОН и др.) и существенно продвинемся в лечении сепсиса.

Предыдущая глава

Содержание монографии

Основная литература:

1. Абдоминальный сепсис: современный взгляд на нестареющую проблему. Стратегия и тактика лечения. Часть II / Б.Р.Гельфанд, В.А.Гологорский, С.З.Бурневич и др. // Вестн. интенсивной терапии. 1997. – №1-2. – С. 73-79.
2. Абрамов, В.В. Асимметрия нервной, эндокринной и иммунной систем / В.В.Абрамов, Т.Я.Абрамова. – Новосибирск: Наука, 1996. – 97 с.
3. Антистрессорная защита в анестезиологии и хирургии: Монография / И.П.Назаров, Е.В.Волошенко, Д.В.Островский, П.В.Пругов. – Красноярск: ИПЦ КГТУ, 2000. – 252с.
4. Булыгин, Г.В. Метаболические основы регуляции иммунного ответа / Г.В.Булыгин, Н.И.Камзалакова, А.В.Андрейчиков.– Новосибирск: СО РАМН, 1999.–346 с.
5. Булыгин, Г.В. Особенности структурно-метаболических параметров Т– и В-лимфоцитов здорового человека и при некоторых патологических состояниях / Г.В.Булыгин, Г.Н.Казакова, Э.В.Каспаров. – Красноярск, 1998. – 127 с.
6. Гаркави, Л.Х. Адаптационные реакции и резистентность организма / Л.Х.Гаркави, Е.Б.Квакина, М.А.Уколова. – Ростов н/Д., 1977. – 100 с.
7. Гельфанд, Б.Р. Абдоминальный сепсис / Б.Р.Гельфанд, М.И.Филимонов, С.З. Бурневич // Рус. мед. журн. – 1998. – №11. – С.73-78.
8. Генерализация гнойной хирургической инфекции как следствие метаболического иммунодефицита / Н.И.Камзалакова, А.В.Андрейчиков, Г.В.Булыгин, А.Г.Швецкий // Сиб. мед. журн. – 1999. – №4. – С.20-23.
9. Гостищев, В.К. Распространенный гнойный перитонит: комплексный подход к лечению / В.К.Гостищев // Врач. – 2001. – №6. – С.32-37.
10. Камзалакова, Н.И. Иммунокоррекция в комплексном лечении гнойной хирургической инфекции: Дис.. канд. мед. наук / Н.И.Камзалакова. – Красноярск, 1990. – 117 с.
11. Кауфман, О.Я. Нарушения иммунного статуса у больных острым разлитым перитонитом / О.Я.Кауфман // Вестн. РАМН. – 1991. – №3. – С.11-15.
12. Клиническая эффективность реамберина при тяжелых и осложненных формах гриппозной инфекции / В.А.Исаков, В.Д.Евграфов, М.К.Ерофеева, В.В.Туркин // Реамберин 1,5% для инфузий – применение в клинической практике: Руководство для врачей / Под ред. В.А.Исакова, Т.В.Сологуб, А.Л.Коваленко, М.Г.Романцова. – СПб., 2001. – С.15-31.
13. Клинические и иммунологические характеристики различных форм острого перитонита / К.Г.Жестков, В.А.Полянский, М.Н.Степаненко, М.Г.Шубич // Хирургия. – 1993. – №5. – С.39-44.
14. Костюченко, А.Л. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса / А.Л.Костюченко, А.Н.Бельских, А.Н.Тулупов. – СПб.: Фолиант, 2000. – 448 с.
15. Лебедев, В.В. Имунофан – синтетический пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения / В.В.Лебедев // Иммунология. – 1999. – №1. – С.25-30.
16. Назаров, И.П. Анестезия и интенсивная терапия. Избранные лекции / И.П.Назаров, Ю.С.Винник. Т.2. – Красноярск: ООО "Растр", 2000.– 259с.
17. Нарушения иммунитета при инфекционно-токсическом шоке у больных перитонитом / Б.Р.Гельфанд, В.А.Гологорский, В.Л.Ершов и др. // Вестн. хирургии. – 1989. – №5. – С.23-25.
18. Петров, А.Ю. Биологическое действие янтарной кислоты / А.Ю.Петров, М.Г.Романцов // Реамберин 1,5% для инфузий – применение в клинической практике: Руководство для врачей /Под ред. В.А.Исакова, Т.В.Сологуб, А.Л.Коваленко, М.Г.Романцова. – СПб., 2001. – С.8-9.
19. Петров, Р.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / Р.В.Петров, Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин // Иммунология. – 1994. – №6. – С.6-9.
20. Петров, Р.В. Полиоксидоний: механизм действия и клиническое применение / Р.В.Петров, Р.М.Хаитов, А.В.Некрасов // Мед. иммунология. – 2000. – №3. – С.271-278.
21. Продленная ганглиоплегия в анестезиологии и хирургии / И.П.Назаров. – Красноярск, 1999. – 414 с.
22. Скворцова, С.Г. Генерализация нейро-эндокринных связей на уровне стресс-реакций / С.Г.Скворцова // Сиб. мед. журн. – 1999. – №4. – С.61-64.
23. Чумаков, В.И. Как найти дорогу в «метаболическом хаосе»? / В.И.Чумаков. – Ставрополь: СГМА, 2000. – 130 с.
24. Сим, Э. Биохимия мембран: Пер. с англ / Э.Сим. – М.: Мир, 1985. – 110 с.
25. Adrenergic/cholinergic immunomodulation in the rat model – in vivo veritas? / I.Rinner, P.Felsner, P.M.Liebmann et al. // Dev. Immunol. – 1998. – Vol.6, №3-4. – P.245-252.
26. Angele, M.K. Clinical review: immunodepression in the surgical patient and increased susceptibility to infection / M.K.Angele, E.Faist // Crit. Care. – 2002. – Vol.6, №4. – P.298-305.
27. Bulger, E.M. Lipid mediators in the pathophysiology of critical illness / E.M.Bulger, R.V.Maier // Crit. Care. Med. – 2000. – №4. – P. 27-36.
28. Calder, P.C. Glutamine and immune system / P.C.Calder, P.Yacoob // Aminio – Acids. – 1999. – Vol. 17, №3. – P. 227-241.
29. Chang, W.K. Lymphocyte proliferation modulated by glutamine: involved in the endogenous redox reaction / W.K.Chang, K.D.Yang, M.F.Shaio // Clin. Exp. Immunol. – 1999. – Vol. 117, №3. – P. 482-488.
30. Dietary glutaraine enhances murine T-lymphocyte responsiveness / S.Kew, S.M.Wells, P.Yaqoob et al. // J. Nutr. – 1999. – Vol. 129, №8. – P.1524-1531.
31. Effect of glutamine supplementation on changes in the immune system induced by repeated exercise / M.Iseki, T.Rohde, D.A.MacLean, B.K.Pedersen // Med.Sci.Sports.Exerts. – 1998. – Vol.30, №6. – P.856-862.
32. Effect of low– and high-carbohidrate diets on the plasma glutamine and circulating leucocyte responses to exercise / M.Gleeson, A.K.Blannin, N.P.Walsh et al. // Int. J. Sport Nutr. – 1998. – Vol.8, №1. – P. 49-59.
33. Effects of decreased plasma glutamine concentrations on peripheral lymphocyte proliferations in rats / K.Koyama, M.Kaya, J.Tsujita, S.Hori // Eur.J.Appl.Physiol. – 1998. – Vol.77., №1-2. – P.25-31.
34. Effects of glutamine supplementation on circulating lymphocytes after bone marrow transplantation: a pilot study / T.R.Ziegler, R.L.Bye, R.L.Persinger et al. // Am. J. Med. Sci. – 1998. – Vol. 315, №1. – P. 4-10.
35. Hepatitis B immunization of healthy elderly adults: relationship between naive CD4+ T cells and primary immune response and evaluation of GM-CSF as an adjuvant / R.J.Looney, M.S.Hasan, D.Coffin et al. // J. Clin. Immunol. – 2001. – Vol.21, №1. – P.30-36.
36. HSP70 expression in granulocytes and lymphocytes of patients with polytrauma: comparison with plasma glutamine / G.Weingartmann, R.Oehler, S.Derkits et al. // Clin. Nutr. – 1999. – Vol. 18, №2. – P. 121-124.
37. Hut'an, M. Modern trends in the treatment of diffuse peritonitis / M.Hut'an, V.Poticny, P.Balaz // Rozhl. Chir. – 2000. – Vol.79, №4 – P. 171-174.
38. Hwang, D. Fatty acids and immune responses – a new perspective in searching for clues to mechanism / D.Hwang // Annu. Rev. Nutr. – 2000. – №20. – P.431-456.
39. Liebermeister, W. Linear modes of gene expression determined by independent component analysis / W.Liebermeister // Bioinformatics. – 2002. – Vol.18, №1. – P.51-60.
40. Maher, J.J. Interactions between hepatic stellate cells and the immune system / J.J.Maher // Semin. Liver. Dis. – 2001. – Vol.21, №3. – P. 417-426.
41. Metabolism and functions of highly unsaturated fatty acids: an update / M.T.Nakamura, H.P.Cho, J.Xu et al. // Lipids. – 2001. – Vol.36, №9. – P. 961-964.
42. Mitochondrial perturbations and oxidant stress in lymphocytes from patients undergoing surgery and general anesthesia / G.Delogu, S.Moretti, G.Famularo et al. // Arch. Surg. – 2001. – Vol. 136, №10. – P. 1190-1196.
43. Plasma RNA viral load predicts the rate of CD4 T cell decline and death in HIV-2-infected patients in West Africa / K.Ariyoshi, S.Jaffar, A.S.Alabi et al. // AIDS. – 2000. – Vol.14, №4. – P.339-344.
44. Postoperative glycyl-glutamine infusion reduces immunosuppression: partial prevention of the surgery induced decrease in HLA-DR expression on monocytes / A.Spittler, T.Sautner, A.Gornikiewicz et al. // Clin. Nutr. – 2001. – Vol. 20, №1. – P. 37-42.
45. Postoperative immunosuppression – a physiological process and source of complications. Minireview / P.Maruna, R.Gurlich, R.Frasko, I.Chachkhiani // Rozhl. Chir. – 2000. – Vol.79, №12. – P.589-595.
46. Predictive value of different prognostic factors in breast cancer recurrences: multivariate analysis using a logistic regression model / F.Lumachi, M.Ermani, A.A.Brandes et al. // Anticancer Res. – 2001. – Vol.21, №6. –P.4105-4108.
47. Tabbara, K.F. Toxoplasmosis in a group of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficient patients / K.F.Tabbara, N.A.Sharara, A.K.Al-Momen // Saudi. Med. J. – 2001. – Vol. 22, №4. – P. 330-332.
48. The biological role of non-neuronal acetylcholine in plants and humans / I.Wessler, H.Kilbinger, F.Bittinger, C.J.Kirkpatrick // Jpn. J. Pharmacol. – 2001. – Vol.85, №1. – P.2-10.
49. The role of complement in inflammation and adaptive immunity / R.Barrington, M.Zhang, M.Fischer, M.C.Carroll // Immunol. Rev. – 2001. – Vol.180. – P.5-15.
The SREBP pathway in Drosophila: regulation by palmitate, not sterols / A.C.Seegmiller, I.Dobrosotskaya, J.L.Goldstein et al. // Dev. Cell. – 2002. – №2. – P.229-238.