2-я глава 3-я глава Продолжение 3-й главы
Глава 3. Стрессопосредованные нарушения иммунитета у детей при хирургической и ожоговой травме и их коррекция
Содержание 3-й главы:
3.1. Нарушения иммунитета у детей при хирургическом и ожоговом стрессе (обзор литературы)
3.1.1. Влияние хирургического и анестезиологического стресса на иммунитет больных
3.1.2. Особенности иммунитета детей
3.1.3. Нейрогуморальные нарушения у тяжелообожженных детей
3.1.5. Действие эндокринной системы и гормонов на иммунитет
3.2. Материал и методы исследования
3.2.1. Методы анестезии и стресспротекции пентамином, материал и методы исследования оперированных детей
3.2.2. Материал и методы исследования обожженных детей (совместно с С.А.Артемьевым)
3.2.4. Методы исследования
3.3. Эндокринный гомеостаз у оперированных и тяжелообожженных детей в условиях стресспротекции
3.3.1. Эндокринный гомеостаз у оперированных детей на фоне стресспротекции ганглиолитиками
3.3.1.2. Изменение показателей активности щитовидной железы
3.3.2. Эндокринный гомеостаз детей при ожоговой травме на фоне стресспротекции даларгином, клофелином и пентамином (совместно с С.А.Артемьевым)
3.4. Изменение клеточного иммунитета при ЛОР-операциях у детей на фоне стресспротекции ганглиолитиками
3.4.1. Влияние стресспротекции ганглиолитиками на клеточный иммунитет детей после аденотонзиллэктомии
3.4.3. Влияние калипсола, пентамина, калипсола + пентамина на Т-лимфоциты в условиях in vitro
3.5. Изменение иммунитета у обожженных детей на фоне стресспротекции (совместно с С.А. Артемьевым)
3.5.1. Изменение иммунитета у детей с легким ожоговым шоком
3.5.2. Изменение иммунитета у детей с тяжелым ожоговым шоком
3.5.3. Изменение иммунитета у детей с крайне тяжелым ожоговым шоком
3.5.4. Изменение концентрации циркулирующих иммунных комплексов у детей с различной тяжестью ожогового шока
3.5.5. Гнойно-септические осложнения и летальность у обожженных детей
ВВЕДЕНИЕ
Одним из главных вопросов, который продолжает оставаться в центре внимания педиатров, хирургов и анестезиологов-реаниматологов, является проблема профилактики и коррекции нарушений иммунитета у детей при воздействии на них агрессорных влияний (операционная травма, ожоги и др.). Чрезмерная стрессорная реакция, возникающая под влиянием боли, операционной и ожоговой травмы, кровопотери, основного и сопутствующих заболеваний, интоксикации, нарушений КЩС и ВЭО, гиповолемии и психоэмоционального напряжения приводит к высокому уровню нейроэндокринных реакций. Это, в свою очередь, ведет к значительной интенсификации метаболизма, выраженным сдвигам гемодинамики и другим неблагоприятным изменениям, которые могут вызывать различные системные расстройства и осложнения (Назаров И.П., 1983;1999; 2003). Особенно важно это учитывать у детей, относящихся к категории риска.
Операция является стрессом, при котором могут происходить нарушения не только со стороны кровообращения, дыхания, КЩС, водно-электролитного обмена, гемостаза, но и иммунной системы. Операционная травма и большинство анестетиков оказывают существенное влияние на иммунную систему организма, которая в значительной степени определяет течение и исход многих заболеваний и хирургических вмешательств (Волошенко Е.В., 1991; Гадалов В.П., 1985; Зырянов Б.Н., Лян Н.В., Гуляев Г.В., 1982). Кроме того, врачи часто имеют дело с больными, у которых иммунная защита уже исходно ослаблена. Ввиду этого, проблема угнетения иммунитета под влиянием хирургической травмы, анестезии и других стрессорных факторов чрезвычайно актуальна (Назаров И.П., 1989; Назаров И.П., Винник Ю.С., Волошенко Е.В. и др., 1991).
Доказана взаимосвязь стрессорных и иммунных реакций (Лян Н.В., Смольянинов Е.С., 1986; Назаров И.П., Винник Ю.С., Волошенко Е.В. и др., 1991; Петров Р.В., 1983). Одним из механизмов, реализующих иммуносупрессию у хирургических больных, является гиперфункция коры надпочечников и, возможно, всей системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники в целом (Гадалов, 1985; Назаров И.П., Винник Ю.С., Волошенко Е.В. и др., 1991). Поэтому полагают, что уже до, во время и после операции важно принять меры по предупреждению чрезмерных реакций нейроэндокринных систем. Поскольку анестетики влияют на нейрогуморальные реакции сопровождающие операцию, то характер анестетика, глубина наркоза и меры по дополнительной защите от хирургического стресса могут играть важную роль в развитии клинической реакции организма на инфекции (Зырянов Б.Н., Лян Н.В., Гуляев Г.В., 1982; Лян Н.В., Смольянинов Е.С., 1986; Назаров И.П., 1989).
Сама операция и ожоги порождают разнообразные тканевые повреждения на месте травмы. Помимо этого, любое агрессорное воздействие вызывает комплексные расстройства деятельности различных органов и систем детей. Обусловлено это тем, что одновременно с разрушающим воздействием на ткани, травма вызывает интенсивное раздражение нервных окончаний в зоне повреждения. Передача импульсов, необычных по своему характеру и амплитуде, в высшие нервные центры способствует появлению функциональных нарушений ЦНС, которые, в свою очередь, вызывают различные, порой очень тяжелые, биохимические, гормональные и функциональные расстройства на уровне всех аппаратов и систем организма. Вот почему, местная, сильно выраженная агрессия никогда не остается локализованной – она вызывает последствия, сказывающиеся на всем организме.
При тяжелых ожогах нарушается весь комплекс механизмов, ответственных за антиинфекционную резистентность организма. Факторами, влияющими на иммунную систему детей в патогенезе ожоговой болезни (ОБ), могут быть антигеноизмененные и неизмененные продукты тканевого распада, мукополисахариды, белковые ингибиторы, медиаторы, средне-молекулярные пептиды (СМП) и другие токсические субстанции. Уже через 2 часа после травмы значительно увеличивается количество лейкоцитов в периферической крови со сдвигом формулы влево, что связано с выбросом резерва гранулоцитов из костного мозга. Но защитные функции лейкоцитов и макрофагов подавляются вследствие метаболических и структурных нарушений. Уже в ранние сроки после травмы выявляются нарушения фагоцитарной активности полиморфно-ядерных нейтрофилов, альвеолярных макрофагов (угнетается их способность к адгезии, захвату и деградации антигена).
Вместе с тем, активность гидролитических ферментов в макрофагах сохраняется. У больных с тяжелыми ожогами на фоне подавления цитотоксической активности макрофагов наблюдается высокий уровень естественной и антителонезависимой цитотоксичности нейтрофилов, что связано с появлением в крови юных гранулоцитов. Возникающая эозинопения, очевидно, связана с миграцией эозинофилов в очаг поражения для дезактивации медиаторов и с разрушением их глюкокортикостероидами.
В раннем периоде после травмы происходит значительное угнетение клеточного иммунного ответа. Выраженные дистрофические изменения в тимусе вызывают глубокую депрессию Т-иммунного звена, которая проявляется, как в снижении общего количества Т-лимфоцитов, так и различных субпопуляций с изменением их функциональной активности. Степень снижения числа Т-лимфоцитов находится в определенной зависимости от тяжести ОБ. В иммунограме ожоговых больных выявляется выраженный дисбаланс в сторону увеличения супрессорной популяции, угнетения Т-хелперной функции и способности В-клеток кооперироваться с Т-хелперами (Мальцева М.А., 1996; Кокоулина Ж.Н., 1998).
В настоящее время накоплен положительный опыт клинического применения стресспротекторных препаратов (ганглиолитиков, адренолитиков, клофелина и даларгина) в общехирургической практике и интенсивной терапии ожоговой травмы у взрослых больных (Васильев С.В., 1993; Евсюкова с соавт. 1994; Нумеров А.С., Хацкевич Г.А., Зайцев А.А., 1995; Кокоулина Ж.Н., 1998; Назаров И.П. с соавт., 2000; Fanini D., Poglio M., Marci M.C.,1998).
Наряду с этим, практически отсутствуют сведения о применении этих препаратов в педиатрии и анестезиологии-реаниматологии для профилактики и терапии нарушений иммунитета у детей при воздействии на них агрессорных факторов, в частности – операционной травмы и ожогов. В качестве модели воздействия мощного агрессорного фактора, влияющего на состояние иммунитета детей, можно использовать операционную и ожоговую травму. При операционной травме максимум стрессорного воздействия на детей относительно кратковременный, в то время как, при ожоговой травме он продолжается в течение многих дней и обусловлен не только самой ожоговой травмой, но и многими другими факторами (гиповолемия, эндотоксикоз и др.). Кроме того, при тяжелой ожоговой травме, как правило, дети подвергаются неоднократным болезненным перевязкам и повторным операциям, что является дополнительным сильным стрессом. Важно также определить, как изменяется иммунитет детей при различной тяжести ожоговой травмы, и как операционный стресс будет сказываться на исходно нарушенном иммунитете детей (при гнойно-септических заболеваниях уха).
Исходя из выше изложенного, мы попытались в данной работе восполнить существующие пробелы.
Целью работы явилось определение доли сильного стресса в развитии нарушений иммунитета у детей при операционной и ожоговой травме и эффективность коррекции иммунодефицита применением стресспротекторов. В задачи исследования входило:
- Изучить влияние хирургического стресса при ЛОР-операциях на иммунитет детей.
- Определить нарушения иммунитета детей при ожоговой травме.
- Изучить взаимосвязь нарушений иммунитета у детей и сдвигов нейроэндокринных систем при агрессорных воздействиях операционной и ожоговой травмы.
- Изучить влияние стресспротекторной премедикации и терапии ганглиолитиками, даларгином и клофелином на состояние иммунитета и эндокринного гомеостаза детей, подвергшихся воздействию операционной и ожоговой травы.
- Провести сравнительный анализ эффективности предлагаемых методик стресспротекторной премедикации и терапии у детей в коррекции стрессопосредованных нарушений иммунитета.
- Определить дифференцированный подход к назначению тех или иных стресспротекторов в зависимости от нарушений иммунитета, характера операционной травмы, тяжести и стадии ожоговой болезни.
3.1. Нарушения иммунитета у детей при хирургическом и ожоговом стрессе (обзор литературы)
Проблема профилактики и коррекции нарушений иммунитета у детей при воздействии на них агрессорных влияний (операционная травма, ожоги и др.) является актуальной. Чрезмерная стрессорная реакция, возникающая под влиянием чрезвычайных воздействий (боль, травма, кровопотеря и др.), приводит к высокому уровню напряженности стресс реализующих систем и выбросу гормонов стресса. Это ведет к значительной интенсификации катаболических процессов, выраженным сдвигам гемодинамики и другим неблагоприятным изменениям, которые, в свою очередь, индуцируют различные системные расстройства и осложнения.
Под влиянием операционного стресса возникают не только нарушения со стороны кровообращения, дыхания, КЩС, водно-электролитного обмена, гемостаза, но и иммунной системы. Хирургический и анестезиологический стресс оказывают существенное влияние на иммунную систему организма, что во многом определяет течение и исход многих заболеваний и хирургических вмешательств (Волошенко Е.В., 1991; Гадалов В.П., 1985; Зырянов Б.Н., Лян Н.В., Гуляев Г.В., 1982). Кроме того, у многих пациентов иммунная система уже исходно ослаблена. Ввиду этого, проблема вторичного иммунодефицита, возникающего под влиянием хирургической травмы, анестезии и других стрессорных факторов, чрезвычайно актуальна (Назаров И.П., 1989; Назаров И.П., Винник Ю.С., Волошенко Е.В. и др., 1991). Тем более, что методы коррекции вторичного иммунодефицита разработаны недостаточно.
Известно, что существует связь стрессорных и иммунных реакций (Лян Н.В., Смольянинов Е.С., 1986; Назаров И.П., Винник Ю.С., Волошенко Е.В. и др., 1991; Петров Р.В., 1983). В частности показано, что одним из механизмов, вызывающих угнетение иммунитета у хирургических больных, является гиперфункция коры надпочечников и всей системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники в целом (Гадалов, 1985; Назаров И.П., Винник Ю.С., Волошенко Е.В. и др., 1991). В связи с этим, уже до и во время операции важно принять профилактические меры по коррекции чрезмерных реакций нейроэндокринных систем. Поскольку препараты для премедикации и анестезии влияют на степень нейрогуморальных реакций, сопровождающих хирургический стресс, то методы анестезии и меры по дополнительной защите оперированных больных играют важную роль в развитии реакции организма на инфекции (Зырянов Б.Н., Лян Н.В., Гуляев Г.В., 1982; Лян Н.В., Смольянинов Е.С., 1986; Назаров И.П., 1989).
При операционной травме и тяжелых ожогах страдает весь комплекс механизмов, ответственных за антиинфекционную резистентность организма. Факторами, влияющими на иммунную систему детей, могут быть антигеноизмененные и неизмененные продукты тканевого распада, мукополисахариды, белковые ингибиторы, медиаторы, средне-молекулярные пептиды (СМП) и другие токсические субстанции. Вместе с тем, не совсем ясна в этом роль выраженной стрессорной реакции и гиперфункции нейро-гуморальной системы.
В результате операционной и ожоговой травмы происходят изменения как клеточного, так и гуморального иммунитета. Знак и величина этих отклонений по данным различных авторов неодинаковы, так как изменение уровня иммунитета зависит не только от активности иммнокомпетентных и антителообразующих клеток, но и от их количества, которое уменьшается в результате плазморреи, распада их вследствие повышения активности протеолитических ферментов. Снижение активности комплемента при ожоговой болезни оказывает тормозящее действие на лизис бактерий и ослабляет стимулирующее влияние на иммунную систему. Выраженная депрессия клеточного иммунитета с преобладанием супрессорной активности, длительное угнетение Ig A,M,G снижают резистентность к инфекционным агентам.
Глубокие ожоги всегда инфицируются. Некротические ткани в течение короткого времени превращаются в резервуар микрофлоры и создают условия для длительного поступления микробов в кровеносное русло. Развившаяся бактеремия, при существенном снижении защитных сил организма, вызывает септицемию. Кроме ожоговых ран, источником инфекции является так же здоровая кожа, носоглотка, кишечник, внутригоспитальная инфекция. Наличие бактеремии и снижение резистентности организма может создать условия для возникновения новых гнойных очагов и вызвать ряд грозных осложнений (пневмонию, сепсис, гнойный миокардит и др.).
Характер иммунологической реактивности во многом зависит от тяжести повреждения и присоединения инфекционных осложнений. При сравнительно нетяжелом термическом повреждении, вслед за периодом выраженного иммунодефицита, следует нормализация иммунной реактивности или даже некоторое её усиление. Стойкая иммунодепрессия развивается лишь при глубоких обширных ожогах.
Продукты тканевой деструкции в ожоговой ране, видоизмененные собственные белки способствуют выработке антител и развитию аутосенсибилизации. При ожоговой травме процессы, развивающиеся в результате аутосенсибилизации, направленны на привлечение в очаг тканевой деструкции фагоцитирующих клеток, сенсибилизированных лимфоцитов, на изоляцию и отторжение разрушенной ткани и, как следствие, на заживление ран. С другой стороны, сенсибилизация организма к антигенам нормальных тканей может привести к аутоагрессии, сопровождающейся резким повышением концентрации в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Отложение ЦИК в микрососудах и на поверхности мембран вызывает их повреждение, ухудшает мембранный и транскапиллярный транспорт, а при кожной пластике способствует отторжению аутотрансплантантов.
Таким образом, иммунная недостаточность при ожоговой травме характеризуется депрессией, как гуморального, так и клеточного иммунного звена, развитием явлений деструкции центральных и периферических лимфоидных органов. Все это, в конечном счете, приводит к снижению резистентности организма к различным инфекционным агентам и к гнойно-септическим осложнениям.
Большинство указанных изменений иммунитета при оперативной и ожоговой травме изучены у взрослых больных, а у детей они исследованы недостаточно. Существующие в настоящее время методы предупреждения и коррекции нарушений иммунитета при воздействии мощных агрессорных факторов не всегда позволяют получить удовлетворительные результаты. Неслучайно, число гнойно-инфекционных осложнений в послеоперационном периоде и, особенно, после ожоговой травмы остается достаточно высоким. В связи с выше сказанным, проблема профилактики и лечения стрессопосредованных нарушений иммунитета у детей при оперативной и ожоговой травме остается недостаточно разработанной и является актуальной.
3.1.1. Влияние хирургического и анестезиологического стресса на иммунитет больных
Операционная травма и анестезия оказывают существенное влияние на иммунную систему организма, которая в значительной степени определяет течение и исход многих заболеваний и хирургических вмешательств (Р.И.Новикова с соавт., 1983). Кроме того, у многих больными, иммунная система уже исходно ослаблена в результате нарушений питания, основного и сопутствующих заболеваний, предшествующего опухолевого или инфекционного процесса, сепсиса. Ввиду этого, проблема угнетения иммунитета под влиянием хирургической травмы, анестезии и других стрессорных факторов чрезвычайно актуальна (Д.Л. Брюс, 1985; И.П.Назаров с соавт., 2000).
Возросшая в последнее время роль иммунологических исследований в хирургической агрессологии и педиатрии определяется прогрессивным увеличением числа хирургических больных с иммунодефицитами, особенно вторичными, и постоянным повышением резистентности микрофлоры к антибактериальным препаратам. В хирургии принципы иммунологии используются для предупреждения и лечения инфекций, объяснения и правильного ведения процессов заживления ран, борьбы против острых лекарственных аллергических реакций и коррекции иммунной недостаточности, возникающей вторично в ходе различных хирургических заболеваний и вмешательств.
Одним из механизмов, реализующих иммуносупрессию у хирургических больных, является гиперфункция коры надпочечников и всей системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники в целом (В.П. Гадалов с соавт., 1981). Поэтому полагают, что уже до и во время операции важно принять меры по предупреждению чрезмерных реакций нейроэндокринных систем.
Поскольку анестетики влияют на нейрогуморальные реакции, сопровождающие операцию, то характер анестетика, глубина наркоза и меры по дополнительной защите от хирургического стресса могут играть важную роль в развитии клинической реакции организма на инфекции, сопровождающиеся изменениями клеточного иммунитета. Кроме специфического воздействия на клеточный иммунитет, анестетики могут влиять и на многие неспецифические защитные факторы. Например, для того, чтобы сработал защитный эффект циркулирующих антител, они должны быть доставлены в очаг инфекции благодаря адекватному системному кровотоку и нормальной перфузии тканей, иначе они не окажут необходимого действия (Д.Л. Брюс, 1985).
Актуальным является применение лекарственных средств, способных уменьшить гиперкортицизм и иммуносупрессию. Выраженное защитное действие на эти системы оперированных больных оказывает продленная ганглионарная блокада с нормотонией (И.П.Назаров,1981). Перспективным является применение ганглиолитиков у больных до, во время операции и в послеоперационном периоде. Известно, что у взрослых они значительно снижают стрессорное влияние операционной травмы и надежно предупреждают иммуносупрессию, возникающую в ответ на хирургическую агрессию (И.П.Назаров, 1981; 1999; Н.В.Лян с соавт., 1986,1992). Кроме того, ганглиолитики в сочетании с реополиглюкином, гемодезом, дезагрегантами и гепарином улучшают микроциркуляцию и способствуют проникновению антисептиков и антител в ткани, труднодоступные зоны микроциркуляции, где вегетируют бактерии. В результате под влиянием антестрессорной терапии ганглиолитиками, как составной части общего интенсивного лечения у взрослых больных, число гнойно-инфекционных осложнений в послеоперационном периоде снижается на 7,3%, а со стороны легких и плевры в 2,5 раза (И.П.Назаров, 1984, 1999).
Предпринимаются попытки влияния на иммунный статус хирургических больных и другими препаратами (тималин, левомизол, пентаксил и др.). Однако методы воздействия на иммунитет оперированных детей разработаны недостаточно.
Физиологические механизмы иммунитета и влияние на него анестезиологических препаратов подробно изложены в первом томе данной монографии. Во втором томе мы в основном остановимся на особенностях иммунитета детей и воздействии на него агрессорных факторов.
3.1.2. Особенности иммунитета детей
Во время внутриутробного развития у плода формируются центральные органы иммунитета, возникают различные иммунокомпетентные клетки, системы интерферонов, комплемента, макрофагов, главная система гистосовместимости, которые и обеспечивают, как в процессе эмбриогенеза, так и в постнатальном периоде, иммунную защиту организма.
Развивающийся плод содержит аллоантигены, но они не отторгаются во время беременности потому, что иммунная система матери проявляет к его антигенам толерантность. Она зависит от того, что, во-первых, клетки трофобласта плаценты содержат мало антигенов гистосовместимости. Во-вторых, плацента, в силу ее морфологических и функциональных особенностей, обладает способностью избирательно пропускать вещества из крови матери к плоду и в обратном направлении (плацентарный барьер). В-третьих, женский организм, плацента и плод синтезируют ряд белковых (фетопротеин, уромодулин и др.) и небелковых факторов (эстрогены, прогестерон, простагландины Е1 и Е2), которые подавляют реакции отторжения. Но, особенно важную роль в сохранении плода играют Т-лимфоциты, появляющиеся у него на 12-й неделе жизни. В частности, Т-супрессоры обеспечивают формирование иммунологической толерантности к собственным белкам плода, а также подавляют активность проникающих в него Т-цитотоксических лимфоцитов матери на аллоантигены самого развивающегося плода. Супрессорная активность иммунной системы ребенка относительно лимфоцитов матери сохраняется на протяжении первого года жизни, но она регулируется после 1-й недели с помощью особой субпопуляции лимфоцитов – Т-контрсупрессоров.
Примерно на 7-8-й неделе развития плода у него в крови появляется система комплемента. В течение эмбрионального периода происходит также созревание В-лимфоцитов. В результате антигеннезависимой стадии дифференцировки, протекающей в печени плода, из клеток-предшественников В-лимфоцитов возникает большое количество различных клонов зрелых В-лимфоцитов. Клетки каждого клона несут на своих мембранах IgM и IgD, обладающие только одной антительной специфичностью. Именно в процессе образования зрелого В-лимфоцита происходит формирование генов иммуноглобулина путем выбора соответствующих V-, J-, D- и С-генов, которые и определяют антительную специфичность каждого клона В-лимфоцитов.
Зрелые В-лимфоциты появляются у плода между 8-й и 10-й неделями его развития. В случае контакта плода с антигенами в его крови появляются антитела класса IgM. Содержание же антител IgG у плода к 17-й неделе развития составляет около 0,1 г/л. В самые последние недели беременности у плода содержание IgG существенно возрастает, но не за счет синтеза плодом, а вследствие активного транспорта антител IgG от матери через плаценту. Эти антитела, наряду с антителами, передаваемыми через молозиво и грудное молоко матери, и формируют пассивный иммунитет, защищающий ребенка в первые 3-6 месяцев от различных инфекционных заболеваний.
Реакции клеточного иммунитета против некоторых возбудителей обеспечиваются путем передачи плоду трансфер-фактора от матери через плаценту. Иммуноглобулины других классов через плаценту не проходят. Секреторные IgA появляются у плода в ограниченном количестве к 3-4-му месяцу его жизни.
Здоровый ребенок рождается, имея сформировавшиеся центральные органы иммунитета и различные иммунокомпетентные клетки, но его иммунные системы функционируют в первые месяцы жизни недостаточно активно. У новорожденных в крови содержание компонентов системы комплемента С1, С2, СЗ, С4 примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых, ослаблены процессы активации системы комплемента, особенно по альтернативному пути. Все это определяет низкую опсоническую активность крови у них.
Продукция интерлейкинов и интерферонов у новорожденных также ниже, чем у взрослых. Вследствие этого противовирусный иммунитет у них ослаблен. Новорожденные и дети первых месяцев жизни особенно восприимчивы к респираторно-синцитиальному вирусу и вирусу энцефаломиокарлита. Фагоцитоз у новорожденных часто оказывается незавершенным, слабее проявляются миграция и хемотаксис фагоцитов, понижена продукция фактора, тормозящего миграцию макрофагов. У новорожденных детей реакция бласттрансформации проявляется слабо, низка активность Т-цитотоксических лимфоцитов и NK-клеток. Кожные пробы при постановке ГЧЗ отрицательны.
В период жизни между 2-м и 6-м месяцами у ребенка собственный синтез IgG протекает слабо. Первичный иммунный ответ проявляется синтезом антител класса IgM. К концу первого года жизни содержание IgG составляет примерно 50-60%, a IgA – лишь около 30% содержания этих антител соответственно у взрослых. Секреторные иммуноглобулины класса IgA появляются в секретах после 3-го месяца жизни. В течение первых четырех лет их концентрация в некоторых секретах в 4-5 раз ниже, чем у взрослых. Поэтому местный иммунитет в это время понижен. Из-за недостатка секреторных IgA в кишечнике дети часто страдают пищевой аллергией.
Лимфоидные органы ребенка раннего возраста отвечают на патогены выраженной гиперплазией, сохраняющейся долгое время после инфекции. Лимфаденопатия наблюдается при любом воспалительном процессе, а в лимфатических узлах возбудители могут сохраняться долгое время.
В процессе развития ребенка наблюдаются определенные критические периоды, когда на антигенное воздействие иммунная система дает неадекватный или даже парадоксальный ответ. Он может носить очень слабый характер, недостаточный для защиты, или, наоборот, чрезмерный, гиперергический (аллергический).
Первый из этих периодов наблюдается в период новорожденности (первые 29 дней жизни). Он проявляется в том, что на 5-7-е сутки происходит первое изменение лейкоцитарной формулы крови: нейтрофилез сменяется относительным и абсолютным лимфоцитозом. Гуморальный иммунитет обеспечивается в основном материнскими антителами. Фагоцитоз носит незавершенный характер, хемотаксис и миграция фагоцитов ограничены, отмечается низкая активность системы комплемента и слабая опсонизация микробов. Из-за низкой активности иммунной системы ребенок очень восприимчив не только к патогенным, но и ко многим условно-патогенным возбудителям и некоторым вирусам. Именно в этом периоде у детей часто происходит генерализация гнойно-воспалительных заболеваний, сопровождающаяся септическим состоянием.
Второй критический период приходится на 3-6-й месяцы жизни. Он характеризуется ослаблением пассивного гуморального иммунитета в связи с исчезновением материнских антител. Сохраняется выраженный лимфоцитоз в крови. На проникновение большинства антигенов наблюдается первичный иммунный ответ с преобладающим синтезом антител IgM, клетки иммунной памяти не образуются. Такой тип иммунного ответа наблюдается и при вакцинации против столбняка, дифтерии, коклюша, кори, полиомиелита. Лишь после 2-3 повторных введений антигена происходит вторичный иммунный ответ с преобладающим синтезом IgG и появлением клеток иммунной памяти. У детей по-прежнему высокая чувствительность к респираторно-синцитиальному вирусу, аденовирусам, вирусам парагриппа, сохраняется недостаточность местного иммунитета (повторные острые респираторные вирусные инфекции). В этом периоде выявляются наследственные иммунодефициты.
Третий критический период – второй год жизни, когда контакты ребенка с внешним миром расширяются. В это время происходит переключение синтеза антител с класса IgM на класс IgG, вначале появляются антитела IgGl и IgG3, позднее – IgG2 и IgG4. Однако сохраняется слабая активность местного иммунитета. Дети по-прежнему восприимчивы к вирусным заболеваниям. Они особенно склонны к повторным вирусным и бактериальным заболеваниям дыхательного тракта. Нередко проявляются незначительные аномалии иммунной системы, иммунопатологические диатезы, иммунокомплексные болезни.
Четвертый критический период падает на 4-6-й годы жизни. В этом периоде происходит второй перекрест в содержании форменных элементов крови. Концентрация антител IgG и IgM достигает величин этих показателей у взрослых, но уровень IgA в крови остается еще низким, повышается содержание IgE. Системы местного иммунитета еще не достигают своего окончательного развития. В этом периоде выявляются поздние иммунодефициты, наблюдаются различные хронические заболевания.
Пятый критический период приходится на подростковый возраст: у мальчиков – с 14-15 лет, у девочек – с 12-13 лет. В результате секреции половых гормонов (андрогенов) происходит подавление клеточного и стимуляция гуморального иммунитета. Снижается содержание в крови IgE. Имеет место новый подъем частоты аутоиммунных, воспалительных и лимфопролиферативных заболеваний.
В указанные критические периоды формирования иммунной системы особенно часто выявляются наследственные изменения силы иммунного ответа, а также иммунопатологические состояния. Особенно тяжелые состояния у детей выявляются при таких иммунодефицитах, как агаммаглобулинемия, недоразвитие вилочковой железы, но они наблюдаются относительно редко.
3.1.3. Нейрогуморальные нарушения у тяжелообожженных детей
Ожоговая болезнь – своеобразная нозологическая форма, в которой ожоговая рана и сложный комплекс обусловленных ею, как первичным аффектом, патологических изменений охватывает практически все системы и органы обожженного ребенка (Гембицкий Е.В. с соавт., 1994; Kinney J.M. et al., 1979; Carvajal H.F. et al. 1990 и др.).
Ожоговая рана является источником мощных ноцицептивных раздражений. При поверхностных ожогах боль обусловлена травмой, сдавлением болевых рецепторов отечной жидкостью, а также раздражением перивазальных нервных сплетений вследствие расширения сосудов в пораженной области. Боль является также следствием гипоксии в тканях, сохранивших чувствительность, ацидоза и действия биологически активных веществ (БАВ), концентрирующихся в обожженных тканях (гистамин, ацетилхолин, серотонин, брадикинин и др.) (Вихриев Б.С. с соавт., 1981; Лемус В.Б. с соавт., 1974; Arturson G., 1974 и др.).
Решающую роль в формировании многообразных защитно-приспособительных реакций, направленных на поддержание гомеостаза организма в ответ на травму, является функция нейроэндокринного аппарата. Ожоговая травма сопровождается выраженной стрессорной реакцией, интенсивность которой во многом определяется состоянием эндокринной системы ребенка (Воздвиженский С.И. с соавт., 1977; Лемус В.Б. с соавт., 1977).
Ожоговая болезнь у детей сопровождается значительными метаболическими нарушениями (Никитина Т.Н. с соавт., 1983; Carvajal H.F. et al., 1990). Направленность и выраженность этих изменений тесно связана с уровнем эндогенных гормонов (Ньюсхолм Э. с соавт., 1977; Азолов В.В. с соавт., 1990).
Одним из наиболее ранних проявлений тяжелой термической травмы является повышение в крови уровня кортизола в ответ на выделение адренокортикотропного гормона (АКТГ) передней доли гипофиза (Wilmore D.W., 1977; Голиков П.П., 1988; Царенко А.В., 1985). Деятельность гипофиза усиливается, когда нервные импульсы, поступающие из ожоговой раны, достигают гипоталамуса, вызывая ответную стрессовую реакцию. Увеличение концентрации в крови АКТГ стимулирует кору надпочечников, которая вырабатывает кортизол.
При биохимических исследованиях динамических изменений концентрации глюкокортикоидов при ожоговой болезни у детей отмечено возрастание количественного содержания 11-ОКС в 2-3 раза во всех возрастных группах, кроме детей до 2-х лет, у которых эти показатели оставались в пределах нормы или повышались незначительно (Иванова М.Н., 1980).
Каменьшиков А.В. (1994), исследуя некоторые особенности эндокринных нарушений при ожоговом шоке у детей раннего возраста, пришел к следующим выводам:
1. У детей в ожоговом шоке отсутствует биологический суточный ритм выработки АКТГ, кортизола и СТГ и выявлен особый, так называемый "шоковый" ритм выделения основных адаптивных гормонов, при котором относительное увеличение или уменьшение их концентрации зависит от давности травмы и возраста ребенка.
2. Тяжесть ожогового шока не влияет на закономерности "шокового" ритма у детей первых 2-х лет жизни, а у тяжелообожженных в возрасте 2-4-х лет адаптационная реакция носит дифференцированный характер.
3. В развитии нейроэндокринной реакции адаптации при ожоговом шоке очевидна полная тождественность изменений концентрации АКТГ и кортизола.
4.У детей старше 1 года изменение концентрации СТГ в сравнении с АКТГ и кортизолом находится в обратнопропорциональной зависимости.
5. У детей до 1 года уже с 12 часов от момента травмы отмечено снижение концентрации СТГ, что свидетельствует о преобладании катаболизма.
6. Концентрация кортизола у тяжелообожженных детей раннего возраста превышает возрастную норму на протяжении всего периода ожогового шока.
Повышение концентрации кортизола может наблюдаться в течение нескольких недель, особенно если рана большая и не закрыта кожным трансплантатом. Этот гормон увеличивает выделение аминокислот из скелетных мышц, обеспечивая субстратом процессы заживления ран и синтеза белков в печени. Одновременно с активацией коры надпочечников посредством импульсации симпатической нервной системы происходит стимуляция и мозгового вещества надпочечников с выделением в кровь адреналина и норадреналина.
Мощными стимуляторами симпатической нервной системы являются боль, страх, возбуждение и гиповолемия, сопутствующие термическому повреждению. Сочетанный выброс в кровь катехоламинов, глюкагона и глюкокортикостероидов активирует гликогенолиз в печени (Rinney J.M., Felig P., 1979). Нейроэндокринная реакция на ожог влияет также на выделение почками воды и солей. Повышение осмолярности сыворотки крови, возникающее в результате стресса активирует секрецию альдостерона и антидиуретического гормона (АДГ). Альдостерон задерживает натрий в почках, а АДГ усиливает реабсорбцию воды в почечных канальцах. Образующиеся в результате повреждения тканей нервные и гуморальные медиаторы способствуют выделению альдостерона; однако основными стимулами гиперсекреции этого гормона являются импульсы с волюморецепторов (Kinney J.M., Felig P., 1979; Карваял Х.Ф., Паркс Д.Х., 1990).
При ожоговой травме также нарушается и эндокринная функция поджелудочной железы. Обычно отмечается уменьшение соотношения инсулин/глюкагон, что объясняется контринсулярным действием адреналина. Увеличение концентрации глюкагона и уменьшение количества инсулина в сочетании с повышенной активностью адреналина и глюкокортикостероидов способствует поддержанию глюконеогенеза (Карваял Х.Ф., Паркс Д.Х., 1990).
3.1.4. Состояние иммунной системы и противоинфекционной защиты у тяжелообожженных детей
При тяжелых ожогах у детей нарушаются практически все иммунные механизмы (как гуморальные, так и клеточные). Параметры иммунологических показателей начинают меняться с момента ожоговой травмы и во многом зависят от глубины и тяжести ожога, возраста пострадавшего ребенка и индивидуальной реактивности организма (Алиев О.М., 1986; Захаренко С.М., 1984; Шкроб С.М. с соавт., 1988; Munster A.M. et al., 1985).
Факторами, влияющими на иммунную систему в патогенезе О.Б. могут быть антигеноизмененные и неизмененные продукты распада обожженных тканей, гормоны стрессы, мукополисахариды, белковые ингибиторы, медиаторы, продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ), низко- и среднемолекулярные пептиды и другие токсические субстанции (Азолов В.В. с соавт., 1990; Долгушин И.И. с соавт., 1989; Remmers D& et al., 1994). Уже через 2 часа после ожога в периферической крови значительно возрастает количество лейкоцитов со сдвигом формулы влево, что объясняется выбросом резерва гранулоцитов из костного мозга (Вихриев Б.С., 1981). Но защитные возможности лейкоцитов и макрофагов блокируются вследствие метаболических и структурных нарушений (Азолов В.В. с соавт; 1990). Уже в ранние сроки после травмы отмечаются нарушения фагоцитарной активности полиморфноядерных нейтрофилов, альвеолярных макрофагов (снижается их способность к адгезии, захвату и деградации антигена). Однако при этом сохраняется активность гидролитических ферментов в макрофагах (Долгушин И.И. с соавт. 1989). У больных с тяжелыми ожогами на фоне подавления цитотоксической активности макрофагов отмечается высокий уровень естественной и антителонезависимой цитотоксичности нейтрофилов, что связано с появлением в крови юных гранулоцитов (Курашвили Л.В., 1986). Возникающая эозинофилия, вероятно, связана с миграцией эозинофилов в очаг поражения для дезактивации медиаторов (Вихриев Б.С. с соавт., 1981; Курашвили Л.В., 1986).
В литературе нет единого мнения о характере воздействия ожогового повреждения на клеточный иммунитет. По данным одних авторов, уровень клеточного иммунитета послу ожога повышается (Daniels L. et al., 1980; Mahler D. et al., 1971), ряд других исследователей сообщают о его снижении (Constantian M.B., 1979; Surhtankar A.Y., 1982; Wolfe J.N. et al., 1980).
Выраженные дистрофические изменения в тимусе вызывают глубокую депрессию Т-иммуного звена, которая проявляется как в снижении общего количества Т-лимфоцитов, так и различных субпопуляций с изменением их функциональной активности (Колкер И.И., 1986; Antonaeci A.C. et al., 1982; Hierbert J.M. et al., 1979). Степень снижения числа Т-лимфоцитов зависит от тяжести О.Б. В иммунограмме ожоговых больных выявляется выраженный дисбаланс в сторону увеличения супрессорной популяции, угнетения Т-хелперной функции, способность В-клеток кооперироваться с Т-хелперами. При ожоговой травме нарушаются процессы пролиферации и диференциации клеток, в результате чего в крови увеличивается количество недиффференцированных О-лимфоцитов (Азолов В.В., 1990). Резкое снижение в крови количества Т-общих и Т-активных лимфоцитов является неблагоприятным прогностичсеким признаком.
Депрессия В-звена имммунитета проявляется в уменьшении количества В-лифоцитов в лимфоидной ткани и в снижении способности к антителообразованию и развитию вторичного иммунодефицита (Долгушин И.И. с соавт., 1989; Колкер И.И., 1986).
После ожоговой травмы происходит изменение концентрации иммуноглобулинов. Величина и направленность этих отклонений по данным разных авторов неодинакова, так как изменение уровня глобулинов зависит не только от активности антителобразующих клеток, но и от их количества, которое уменьшается в результате плазмареи, и их разрушения активированными протеолитическими ферментами (Долгушин И.И. с соавт., 1989).
Снижение активности комплемента при О.Б. оказывает ингибирующее действие на лизис бактерий и ослабляет стимулирующее действие на иммунную систему.
Депрессия клеточного иммунитета с преобладанием супресорной активности (Кузин М.И., 1982), длительное угнетение Ig A,M,G (LotharJager, 1990) снижают резистентность организма к различным инфекционным агентам. Глубокие ожоги всегда инфицируются. Некротичсекие такни быстро превращаются в резервуар микрофлоры и создают условия для бактериемии. Последняя при существенном снижении иммунитета трансформируется в септицемию. Кроме ожоговых ран источником инфицирования является также флора здоровой кожи, носоглотки, кишечника, внутригоспитальная инфекция, инвазивные лечебно-диагностические манипуляции и методики (сосудистые и мочевые катетеры, забор крови на анализы, инъекции, интубация трахеи и т.д.). Воспаление, развивающееся в ране, нередко сопровождается гнойно-рузорбтивной лихорадкой ремитирующего характера, нарастанием лейкоцитоза со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, усугублением гипо- и диспротеинемии, анемии (Демидов Н.А., 1981; Казанцева Р.Д. с соавт., 1990).
Бактериемия и снижение резистентности организма в сочетании с неизбежными инвазивными лечебно-диагностическими манипуляциями может создать условия для возникновения новых гнойных очагов и вызвать ряд серьезных осложнений (пневмония, бактериальный эндокардит, миокардит, сепсис, менингоэнцефалит и др.).
Иммунодефицит длительно поддерживается различными токсическими субстанциями, медиаторами (Reper P. et al., 1994), антигеноизмененными и неизмененными продуктами распада (Азолов В.В. с соавт., 1990; Долгушин И.И. с соавт., 1989). В центральных и периферических лимфоидных органах постепенно развивается деструкция с перераспределением клеточных элементов. В более поздние периоды характер иммунологической реактивности во многом зависит от возраста ребенка, фонового состояния, тяжести повреждения, степени восстановления кожного покрова и присоединения инфекционных осложнений. При сравнительно нетяжелом термическом повреждении вслед за иммунодефицитом следует нормализация иммунной реактивности, или даже некоторое ее усиление (увеличивается выработка антител к Т-зависимым и Т-независимым антигенам, усиливаются реакции клеточного иммунитета, начинают восстанавливаться Т- и В- системы, функции Т-хелперов, снижается супрессорная активность). Стойкая иммунносупрессия развивается лишь при глубоких и обширных ожогах (Долгушин И.И. с соавт., 1989).
Продукты тканевой деструкции в ожоговой ране, видоизмененные собственные белки способствуют выработке антител и развитию аутосенсибилизации. В результате последней развиваются процессы, направленные на привлечение в очаг тканевой деструкции фагоцитирующих клеток, сенсибилизированных лимфоцитов, на изоляцию и отторжение обожженных тканей, и, как следствие, на заживление ран. С другой стороны, сенсибилизация к антигенам нормальных тканей может привести к аутоагрессии, сопровождающейся значительным увеличением концентрации в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (Долгушин И.И. с соавт., 1989; Колкер И.И., 1986). Отложение ЦИК в микрососудах и на поверхности мембран вызывает их повреждение, нарушает трансмембранный и транскапиллярный перенос, ухудшает результаты аутодермопластики.
О влиянии стресспротекции на иммунитет взрослых ожоговых больных имеются единичные сообщения (И.П.Назаров с соавт., 1996; Ж.Н.Кокоулина, 2000; И.П.Назаров, Ю.С.Винник, Ж.Н.Кокоулина, 2002). У детей этот вопрос практически не изучался.
Таким образом, нарушение иммунитета при ожоговой травме характеризуется депрессией как гуморального, так и клеточного звена, деструкцией центральных и периферических лимфоидных органов. Все это, в конечном счете, снижает резистентность организма к различным инфекционным агентам и, безусловно, способствует возникновению широкого спектра гнойно-септических осложнений.
Одной из проблем является то, что мало исследованы изменения иммунной системы при ожоговой болезни у детей и практически нет данных о взаимосвязи между изменениями нейроэндокринной и иммунной систем, тяжестью ожоговой травмы и возрастом детей. О важности этой темы свидетельствует еще и то, что среди обожженных на долю детей приходится достаточно большой процент. По данным ожоговой реанимации Краевой клинической больницы г.Красноярска число детей с тяжелой ожоговой травмой ежегодно составляет от 30 до 33%. В связи с этим, вопрос о нарушениях различных звеньев системы иммунитета при термической травме, вообще, и у детей, в частности, нуждается в более глубоких и детальных исследованиях. Как показывают клинические наблюдения, методы коррекции иммунодефицита у взрослых пострадавших (иммунокорректоры, стресспротекторы, ЭИФТ и др.) во многом могут использоваться и у детей. Однако многие детали нарушений иммунитета и способов его коррекции у детей в зависимости от возраста, площади и глубины поражения, проводимой интенсивной терапии требуют дальнейших исследований и уточнений.
3.1.5. Действие эндокринной системы и гормонов на иммунитет
Влияние избытка катаболических и дефицита анаболических циркулирующих гормонов на иммунную систему пациентов, подвергшихся агрессорным воздействиям, несомненно. Отчетливое иммуносупрессивное действие оказывает АКТГ и КС. Действие непосредственно катехоламинов и ангиотензина-П на различные механизмы функционирования иммунной системы требуют дальнейших исследований. Однако бесспорно влияние катехоламинов как мессенджеров в цепи метаболических реакций, приводящих к повышенному выбросу КС. СТГ, наоборот, оказывает иммуностимулирующий эффект. Дефицит инсулина и, как следствие, нарушение утилизации глюкозы также вызывают иммуносупрессивное действие (В.П. Гадалов, 1985). Иммуносупрессивным действием обладают и некоторые препараты, используемые в хирургической практике (гепарин, антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты, котрикостероиды и др.). Более подробые сведения по этому вопросу читатель найдет в первом томе данной монографии. Там же изложены способы и подходы к коррекции нарушений иммунной системы.
Известно, что степень угнетения реактивности лимфоцитов и клеточного иммунитета обнаруживает обратную корреляционную связь с кортизоловой реакцией на операционную травму в условиях наркоза. Это заставляет некоторых авторов делать вывод, что нарушение функции иммунитета является результатом нейрогуморальной реакции в виде повышения уровня адренокортикостероидов и катехоламинов на хирургический стресс. Следовательно, можно предположить, что целенаправленная антистрессорная терапия адреноганглиолитика-ми будет в определенной мере предотвращать нарушения иммунитета. Однако исследования у взрослых больных в этом направлении только начинаются (И.В.Лян, А.И. Евтюхин, 1992; И.П.Назаров с соавт., 1989, 1990, 1996, 1999), а у детей практически не проводились.
3.1.6. Обоснование применения стресспротекторов для коррекции иммунитета при агрессорных воздействиях
Резкое и интенсивное раздражение нервных структур, вызываемое травмой приводит к возникновению нервных импульсов, передающихся по восходящим путям (афферентное звено рефлекторной дуги) в высшие нервные центры, как по путям соматической чувствительности, так и по волокнам вегетативной нервной системы. Следуя по этим путям, нервные импульсы достигают уровня таламуса, который представляет из себя важный центр, интегрирующий всю периферическую афферентную импульсацию. Часть нервных импульсов по таламокортикальным путям передается в кору головного мозга, вызывая сознательное ощущение (боль, страх), имеющие большое значение для последующего развертывания постагрессивной реакции. Из центра возбуждение спускается по двум эфферентным путям: через задний отдел гипоталамуса в грудной и поясничный отдел спинного мозга и, пройдя цепочку симпатических ганглиев, попадает в соответствующие органы (симпатический путь), через передний отдел гипоталамуса в черепной и крестцовый отдел спинного мозга, также вызывая инервацию органов и тканей (парасимпатический путь). Первичное активирование ретикуло-кортико-ретикулярной цепи осуществляется нервными механизмами. В последующем начинает действовать гуморальный механизм, характеризующийся повышением концентрации некоторых гормонов и медиаторов (катехоламины, АКТГ, глюко- и минералокортикоиды, АДГ, ацетилхолин, серотонин, гистамин и др.).
Операционная и ожоговая травма со всеми их составными элементами (страхом, болью, травмой, анестезией и др.) является выраженной агрессией против уравновешенных систем организма. Возникновение психо-эмоционального напряжения, мощного потока патологической импульсации из зоны травмы, резкой стимуляции симпато-адреналовой системы (САС), надпочечников и других эндокринных систем, вызывает в организме целый ряд неблагоприятных сдвигов, что может привести к срыву систем адаптации и возникновению осложнений. В связи с этим, необходимость активного вмешательства в формирование и сохранение адаптивных сил детского организма, предупреждения осложнений не вызывает сомнений.
С целью полноценной защиты больных от травматической агрессии в разные годы предлагались и использовались местная и общая анестезия, различные виды интенсивной терапии и иммунокоррекции. Однако всем им присущи, наряду с положительными качествами, и определенные недостатки, не позволяющие добиться идеальной защиты больных и предупреждения вторичного иммунодефицита. Многие наркотические вещества блокируют нервные субстраты, которые поддерживают состояние бодрствования, но оставляют интактными или существенно не затрагивают ноцицептивную сенсорную систему и процессы интеграции болевых реакций. Даже при глубоком наркозе определенная порция ноцицептивной импульсации из зоны травмы может поступать в ЦНС и активировать вегетативный аппарат, что вызывает спазм сосудов, нарушение периферической циркуляции, уменьшение артериовенозной разницы по кислороду, рост лактата и метаболического ацидоза, торможение диуреза, нарушения иммунитета.
«Первым звеном, на которое должно быть обращено внимание, является самый аппарат болевой чувствительности (Л.А.Орбели). Если не создать условий для выключения раздражающего агента, вызывающего болевые ощущения, то ничего достигнуть нельзя. Однако во многих случаях этого может оказаться недостаточно, надо воздействовать на симпатические узлы». Взгляды выдающегося отечественного физиолога стали прочным достоянием современной науки. Так, Ю.Н.Шанин (1982) отмечает, что сильная избирательная и управляемая анальгезия является сердцевиной анестезии, залогом защиты структуры и функции жизненно важных систем во время и после вмешательств. Говоря о длительной перидуральной блокаде, автор отмечает её уникальную способность вызывать не только избирательное обезболивание, но и торможение излишней эфферентной симпатической импульсации, особенно нарушающей кровообращение в малом круге и моторику кишечника, угнетающей реактивность организма и создающей тем самым почву для инфекционных осложнений.
Белоярцев Ф.Ф.(1977) полагал, что адекватность анестезии «в смысле полноценности изоляции внутренней среды от возмущающего влияния операционной травмы целиком определяется выраженностью антиноцицептивного эффекта наркотических веществ». Однако действуют ещё ваговагальные рефлексы и гуморальная регуляция в ответ на травматизацию тканей, ацидоз, биогенные амины, гипоксию, на накопление кининов, гистамина, серотонина, ферритина. Все это может гуморально вызывать стимуляцию САС и надпочечников, расстройства гомеостаза (В.Ф.Хоменко с соавт.,1974; В.В.Королев с соавт.,1977; И.Теодореску Ексарку, 1972; П.К.Лунд, 1975; И.П.Назаров, 1999). К примеру, ацидоз и без шока способен вызывать легочную вазоконстрикцию и освобождение катехоламинов (А.В.Облывач, 1978). Во время травматической агрессии существует много причин для ацидоза (травма тканей, боль, нарушения кровообращения, гипоксия и др.), а значит не только боль, но и эти факторы, вызывая ацидоз, способствуют выбросу катехоламинов и развитию стрессорной реакции.
Анализ многочисленных данных литературы, а также собственных исследований, позволил А.В.Вальдману (1981) утвержда ть, что раз возникнув, болевой патологический синдром не обусловлен афферентным притоком из зоны ирритации, а имеет гораздо более сложные механизмы. Поэтому, по-видимому, одной блокады ноцицептивной импульсации и анальгезии недостаточно, чтобы предупредить гиперреакцию САС и надпочечников, а также неблагоприятные ответные реакции со стороны органов и систем больных. В этой связи, признается целесообразным подавление вегетативных реакций дополнительно и на уровне эффекторов (И.П.Назаров,1973, 1999; А.З.Маневич, В.И.Салалыкин, 1977; Ю.Н.Шанин, 1982). Этим объясняется интерес к применению препаратов, позволяющих избирательно блокировать эфферентные пути и эффективно предупреждать нежелательные вегетативные и нейроэндокринные реакции организма на травму и другие агрессорные воздействия. Более полноценную защиту можно получить сочетанием анестезии со стресс-протекторными веществами (Б.Н.Зырянов с соавт.,1982; И.П.Назаров,1983; Т.М.Дарбинян с соавт.,1986; Д.В.Островский, 1994; С.А.Николаенко, 2000).
Из стресс-протекторных препаратов во врачебной практике получили распространение ганглиоблокаторы. Они, воздействуя на вегетативные ганглии, вызывают перерыв не только центробежных, но и местных висцеро-висцеральных рефлексов (В.В.Закусов, 1957; В.И.Азаров, 1987; В.А.Гусель, И.В.Маркова, 1989). Кроме того, ганглиолитики оказывают тормозящее влияние не только на вегетативные ганглии, но и на хромаффинную ткань надпочечников, что проявляется снижением секреции катехоламинов, глюко- и минералокортикоидов, уменьшением реакции надпочечников на стресс (С.М.Полюхов, 1969; И.П.Назаров, 1981; В.Г.Шаляпина с соавт., 1988 ). Ганглиолитики вызывают снижение функции щитовидной железы на 25% (Г.П.Смирнов, 1957). При этом, введение гексаметония сопровождается уменьшением основного обмена и потребления кислорода. Он также устраняет нарушения в обмене холинергических и адренергических веществ, способствует выравниванию вегетативных сдвигов, что повышает устойчивость организма к операционной травме и другим агрессорным воздействиям (М.М.Ковалев, Б.Д.Черпак, 1975; Б.Д.Черпак, В.В.Коротченко, 1977; В.П.Осипов, 1982; И.П.Назаров, 1983, 1999).
Ганглиолитики оказывают существенное действие на обменные процессы, находящиеся под влиянием вегетативной инервации (С.В.Аничков, 1974). В нормальных условиях трофика поддерживается нервными влияниями, поступающими по симпатическим нервам, в условиях же чрезвычайной импульсации интенсивность адренергических влияний настолько возрастает, что вызывает нарушение трофических процессов, которое и предотвращается введением ганглиолитиков (И.С.Заводская, Е.В.Морева, 1981). Таким образом, ганглиолитики изменяют обменные процессы в тканях путем воздействия на трофическую функцию нервной системы.
Решающую роль в развитии учения о нервной трофике сыграли исследования, проведенные крупнейшими отечественными физиологами И.П.Павловым, А.Д.Сперанским и Л.А.Орбели. По И.П.Павлову (1951), трофическая функция нервов выражается во влиянии нервной системы на обменные процессы в тканях, которое обеспечивает правильное функционирование органа. Сперанский А.Д. (1937), развивая идеи И.П. Павлова о рефлекторном происхождении дистрофий, показал, что трофические влияния могут осуществляться путем рефлекторных воздействий, звеньями которого являются центростремительная импульсация, функционирование нервных центров и эфферентная импульсация. Дистрофии могут возникнуть в результате нарушения или повреждения этой рефлекторной дуги на любом уровне. В этой связи, интересно высказывание Л.А.Орбели (1966) о том, что основное внимание должно быть обращено на создание таких условий, которые исключили бы возможность ирритации, как болевых нервов, так и адаптационно-трофического прибора. При этом, адаптационно-трофический прибор обладает двусторонним действием: он может и усиливать, и ослаблять процессы. Поэтому, очевидно, прав С.В.Аничков (1974), говоря о том, что введение больших доз ганглиолитиков и полное прекращение передачи импульсов через вегетативные ганглии нецелесообразно, т.к. это не только освобождает исполнительные органы от чрезмерной импульсации, но и лишает их нервной регуляции, совершенно необходимой для нормальной жизнедеятельности тканей.
В последнее время все чаще прибегают к использованию адренолитических препаратов с целью нейровегетативной защиты больных от хирургической травмы и других агрессорных воздействий. Более полноценную защиту больных от агрессии можно получить при сочетанном применении ганглио- и адренолитиков. Альфа-адренолитики обладают выраженным, и весьма избирательным, периферическим и центральным действием, особенно в отношении структур заднего гипоталамуса. Бета-блокаторы, помимо влияния на адренорецепторы, ингибируют конверсию тироксина в трииодтиронин (В.И.Богданов, Г.А.Котова, 1981; Н.Т.Старкова с соавт., 1985; М.И.Балаболкин, 1986), оказывают мембраностабилизирующий эффект, влияют на некоторые транспортные системы клеток (А.В.Вальдма с соавт., 1978; И.С.Фрейдлин, 1984).
Рядом авторов была показана целесообразность комбинации бета- и альфа-адренолитиков. Имеются работы экспериментального характера о совместном применении альфа- и бета-адреноблокаторов с целью снижения активности щитовидной железы (Е.Н.Торбань, 1988). Данная комбинация сильнее действует и на катехоламины, циркулирующие в крови (Д.М.Патон, 1982). Именно сочетанное применение препаратов обеих групп наиболее полно воздействует на гормоны стресса (О.М.Авакян,1988; И.П.Назаров с соавт., 1990). Более того, сочетанное применение адреноблокирующих средств снижает риск спазма артерий и нарушений периферического кровотока, позволяет уменьшить, закономерную для альфа-блокаторов тахикардию, значительно снизить дозу применяемых препаратов и получить более полную блокаду стрессовых реакций (В.А.Аркатов с соавт., 1989; А.Г.Шифрин, 1989; J.R.Nikoletti et al., 1983).
Последние достижения науки указывают на большое значение в формировании болевой реакции, наряду с эндогенной опиоидной системой, адренергических механизмов, а также гуморальных процессов в травмируемых тканях (Н.А.Осипова с соавт.,1990; Ю.Д.Игнатов с соавт., 1991). В реализации анестезии, безусловно, принимают участие адренергические системы ЦНС. На это указывают исследования, проведенные в эксперименте (А.А.Зайцев,1990; D.P.Clough, R.Hatton,1981; P.M.Edelbrock et al.,1986) и клинике (Ю.Д.Игнатов, А.А.Зайцев,1988;1991; А.Д.Булганин с соавт.,1991). Опиаты и общие анестетики мало влияют на указанные механизмы болевой реакции и не предотвращают связанных с ними расстройств гомеостаза. Не предотвращает полностью болевую импульсацию, а, следовательно, развитие болевого стресса, и длительная перидуральная анестезия (Р.М.Баевский с соавт.,1984).
В этой связи, на основе концепции об адренергической рецепции болевой чувствительности, перспективным представляется применение клофелина и других альфа2-адреностимуляторов. По данным В.И.Кулинского с соавт. (1986, 1988), наряду с гипотензивным действием, клофелин обладает выраженной противогипоксической и стресс-протекторной активностью. Усиление анальгезии под влиянием клофелина при стоматологических вмешательствах показано в исследованиях С.А.Николаенко (2000).
В связи с вышесказанным, ряд авторов с положительным эффектом применяют антистрессорную защиту клофелином (АЗК) и адреноганглиоплегию (АГП) для торможения неблагоприятных проявлений общей реакции организма на хирургическую травму и другие стрессогенные воздействия у больных до-, во время операции и в послеоперационном периоде (И.П.Назаров, 1999; Е.В.Волошенко, 2001).
Опубликованы положительные результаты применения отечественного синтетического аналога энкефалинов-нейропептидов – даларгина при лечении взрослых пострадавших в травматическим (Кузнецов А.А. с соавт., 1991) и ожоговым шоком (Назаров И.П. с соавт., 1994). Этот препарат нормализует секрецию и моторику желудка, обладает антигипоксическими свойствами, сравнимыми с оксибутиратом натрия и лития, вызывает анальгезию, оказывает иммуномоделирующее действие, стимулирует регенерацию кожи, подкожной клетчатки, нервной и костной ткани, печени, обладает антистрессорным эффектом (Галкин В.И. с соавт., 1985; Быкова Е.В. с соавт., 1991; Ильинский О.Б. с соавт., 1985; Слепушкин В.Д. с соавт., 1985, 1991).
Антигипоксическое, иммунокорригирующее и антистрессорное действие опиоидных пептидов может служить основанием к использованию синтетических энкефалинов (даларгин) в комплексном лечении ожоговой болезни.
Открытие нейропептидов связано с наличием у энкефалинов и эндорфинов морфиноподобных анальгетических свойств. Даларгин при внутривенном введении обладает анальгетической активностью примерно одинаковой по силе с морфином.
Энкефалины уменьшают легочную вентиляцию, снижают частоту дыхания и степень элиминации углекислого газа через легкие. Энкефалины обладают отчетливым антигипоксическим действием, вызывают кратковременное снижение артериального давления (преимущественно за счет уменьшения общего периферического сопротивления) не более чем на 20 мм.рт.ст. и урежение частоты сердечных сокращений. Такой эффект даларгина продолжается не более 2-3 мин. В экспериментах продемонстрировано вазодилатирующее влияние энкефалинов на сосуды головного мозга подопытных животных. Установлено также, что энкефалины и, в частности даларгин, усиливают коронарный кровоток.
Нейропептиды в значительных количествах выявляются в различных отделах желудочно-кишечного тракта. Под влиянием энкефалинов урежается частота сокращений желудка, сокращается привратник, угнетается желудочная секреция. Некоторые из нейропептидов, в частности вещество Р, дез-тирозин-гамма-эндорфин, обладают мощным противорвотным действием.
Энкефалины угнетают секрецию вазопрессина, альдостерона, соответственно увеличивая диурез, натрийурез. Наоборот, введение бета-энкефалина животным стимулирует секрецию вазопрессина гипоталамо-нейрогипофизарной системой, в результате чего снижается диурез и натрийурез, повышается осмолярность мочи. Различие в эффектах энкефалинов и эндорфинов, по-видимому, обусловлено их воздействием на различные популяции опиоидных рецепторов.
Энкефалины ограничивают активность симпатоадреналовой системы, особенно в случае её исходной активации, например, под влиянием стрессовых раздражителей. При этом снижается секреция как адреналина и норадреналина, так и их предшественников – ДОФА и дофамина. Указанное действие нейропептидов реализуется как на уровне мозгового слоя надпочечников, так и на уровне пресинаптических терминалей по типу пресинаптического торможения.
Установлено, что на иммунокомпетентных клетках (лимфоцитах, тромбоцитах, нейтрофилах, спленоцитах) имеются опиатные рецепторы. Большинство исследователей склоняются к положению, что нейропептиды не обладают каким-либо однонаправленным эффектом (иммуностимулирующим или иммуносупрессирующим), а вызывает иммуномодулирующее действие, то есть при исходно повышенном – понижают, а при исходно сниженном – повышают уровень иммунореактивности организма, что укладывается в «правило исходного уровня», обозначаемого в литературе как «правило Вильдера-Лейтеса». Даларгин также обладает четким иммуномодулирующим действием.
Анализ данных литературы позволяют сделать вывод, что комплекс ответных реакций организма на параоперационную и травматическую агрессию, анестезию вызывает в организме качественно новое состояние, которое можно, с некоторой долей условности, назвать травматическим стрессом. При этом, данное состояние является неспецифической естественной защитной реакцией организма на агрессивное внешнее воздействие, реализующееся в рамках общего адаптационного синдрома. Однако, ответные реакции организма в подавляющем большинстве случаев носят гиперергический характер и в peзультате из приспособительных становятся патологическими, приводя к срыву адаптации, что проявляется периферической вазоконстрикцией и нарушениями микроциркуляции, центральной и органной гемодинамики, метаболизма, патологическим депонированием крови, дисфункцией многих органов и систем, в том числе и иммунной.
В связи с этим, представляется целесообразным включать в комплекс премедикации, анестезии и интенсивной терапии при агрессорных воздействиях стресс-протекторные препараты, нацеливать защиту не на полную ликвидацию реакции напряжения, а на её разумное сглаживание, устранение гиперергических реакций и их патологических последствий.
Однако в педиатрической практике ганглиоблокаторы, адренолитики, клофелин и даларгин в премедикации и во время лечения с целью коррекции иммунитета практически не применялись и не исследовались. В тоже время, исходя из выше сказанного, можно предположить, что данные антистрессорные препараты могут быть полезными при хирургических вмешательствах и в процессе интенсивной терапии ожоговой травмы у детей.
2-я глава 3-я глава Продолжение