Коррекция окислительного стресса в периоперационном периоде

Перейти к содержанию книги "Усмирение боли"

Глава 5. Коррекция окислительного стресса в периоперационном периоде (совместно с Фалевко П.Ю.)

Симпатоадреналовая реакция, активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с увеличением секреции стрессорных гормонов на хирургическую стимуляцию, действие анестетиков, интубация трахеи, ИВЛ, кровопотеря, изменения водно-электролитного равновесия, кислотно-щелочного баланса и температуры тела – все эти факторы вызывают в организме каскад системных отрицательных патологических реакций в ответ на хирургический стресс.

Нельзя не учитывать, что подавляющее большинство анестетиков (ингаляционных и неингаляционных) оказывает определенное негативное влияние на сердечно-сосудистую, дыхательную деятельность, систему кроветворения, обладают нефротоксичностью, гепатотоксичностью, церебротоксичностью, а основной мишенью для них служит ЦНС, как наиболее чувствительная к дефициту кислорода, лишенная собственных систем антиоксидантной защиты. Во время наркоза мозговая ткань страдает вследствие прямого воздействия препаратов и опосредованно, за счет влияния на основные системы жизнеобеспечения (дыхание, кровообращение, метаболические процессы). Изменение показателей внешнего дыхания, гемодинамики, неадекватная перфузия в условиях общей анестезии - основные факторы риска развития гипоксии, ишемии.

Срыв регуляторных систем приводит к избыточной генерации активных форм кислорода, угнетению системы антирадикальной защиты с развитием окислительного стресса. Окислительный стресс является патогенетической основой изменения проницаемости клеточных мембран, функционирования мембрансвязанных ферментов и, в конечном итоге, приводит к тяжелым нарушениям клеточного метаболизма.

По среднестатистическим данным примерно у 9% оперируемых пациентов отмечается хотя бы одно интраоперационное осложнение: аритмия, гипотензия, неадекватная вентиляция легких, которые усугубляют гипоксию, а в совокупности с операционной травмой - окислительный стресс.

В организме существует физиологически нормальный уровень свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов (ПОЛ), необходимый для регулирования липидного состава, проницаемости мембран, течение ряда биосинтетических процессов. Контроль над синтезом активных форм кислорода (АФК) осуществляет сложная, многоуровневая система антиоксидантной защиты (АОЗ), поэтому в нормальных условиях существует некое равновесное состояние между АОЗ и интенсивностью свободнорадикальных реакций. Срыв регуляторных систем приводит к избыточной генерации АФК, угнетению системы АОЗ, увеличению свободнорадикального окисления (СРО).

Свободнорадикальные процессы приводят к существенному изменению белковых и липидных компонентов плазматической мембраны, что не может не сказаться на её функционировании.

Активные фракции кислорода являются сильными окислителями и могут вызывать необратимые изменения в структуре нуклеиновых кислот, белков липидов, инициировать цепную реакцию ПОЛ, с образованием свободных радикалов (СР). Лабораторные данные о состоянии АОЗ и уровне свободнорадикальных процессах в биологических объектах могут нести важную информацию о глубине и степени выраженности патологического процесса.

Одним из перспективных методов, позволяющих оценить состояние АОЗ и интенсивность перекисных процессов, является хемилюминесцентный (ХЛ) анализ. Хемилюминесцентный метод является объективным при определении качественного и количественного спектра и интенсивности процессов свободнорадикального окисления и параметров антиоксидантной системы.

В режиме реального времени он позволяет интраоперационно «видеть» степень уровня нарушений в системе потребления кислорода, чтобы в последующем эффективно бороться с патологическими реакцими и постгипоксическими нарушениями, контролировать адекватность анестезиологического пособия.

В итоге, одной из актуальных проблем клинической анестезиологии является усовершенствование методов анестезиологического пособия, основой которого является не только защита пациента от болевой импульсации, но и применение дополнительных фармакологических препаратов, способных эффективно предупреждать негативные вегетативные и нейроэндокринные реакции организма на операционную травму, а также обладать антигипоксическими и антиоксидантными свойствами.

В последние десятилетия во всем мире отмечается неуклонный рост числа больных с желчнокаменной болезнью (ЖКБ) (Б.С. Брискин, 1997; P.A. Clavien, J.R. Sanabria, G. Mentha et al., 1992). При плановом хирургическом лечении не осложненной ЖКБ, послеоперационная летальность минимальна (0,2-0,3%), но при возникновении осложнений ЖКБ летальность составляет 0,5-3,2% (А.С. Ермолов, 1997). ЖКБ - это полиэтиологическое и многостадийное заболевание, течение которого сопровождается эндотоксикозом, проявлением которого являются нарушения в системах перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) (Ю.С. Винник, Л.В. Кочетова, Д.В. Черданцев и др., 2008).

В настоящее время известно, что эндокринные, метаболические и воспалительные реакции, возникающие в организме во время операции и в ближайшем послеоперационном периоде, сопровождаются активацией ПОЛ (В.А. Барабай, 1998; Servin А., Pommereau R., Rowan C. 1990). Анестезиологическое пособие, защищая больного от операционного стресса, также, вероятно, способно воздействовать на процессы ПОЛ и АОС (В.Д. Малышев, А.Ф. Потапов, 1994). Срыв регуляторных систем больных приводит к избыточной генерации активных форм кислорода (АФК), угнетению системы антирадикальной защиты с развитием окислительного стресса (ОС).

Окислительный стресс является патогенетической основой критических состояний, изменения проницаемости клеточных мембран, функционирования мембраносвязанных ферментов и, в конечном итоге, приводит к тяжелым нарушениям клеточного метаболизма (С.С.Белоусов с соавт., 1998).

Назрела необходимость поиска таких методик анестезии, которые модулируют собственные стресс-лимитирующие системы организма и обеспечивают хороший уровень нейровегетативной стабилизации и эффективную антирадикальную защиту в ходе оперативного вмешательства. Сочетанное воздействие на опиоидную систему - даларгином и на антиоксидантную – мексидолом должно способствовать улучшению функционального состояния гомеостаза в ходе оперативного вмешательства, уменьшить количество периоперационных осложнений.

В ряде работ показана необходимость применения в качестве комонентов анестезиологической защиты даларгина - синтетического аналога нейропептида лейэнкефалина, содержащего ключевую последовательность аминокислот всех опиоидов (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин), который является неселективным агонистом мю- и сигма-рецепторов. Этот препарат обладает выраженным стресс-протективным действием, стабилизирует гемодинамику, улучшает реологические свойства крови, ингибирует чрезмерные гормональные реакции, повышает устойчивость организма к гипоксии, предупреждает нарушения в системе микроциркуляции.

В общедоступной литературе нет сведений о возможности использования в анестезиологической практике в периоперационном периоде мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиримидина сукцината), который является ингибитором свободных радикалов и мембранопротектором, атигипоксантом и седатиком. Не изучено также совместное применение даларгина и мексидола у больных с патологией билиарной системы при проведении плановых и экстренных холецистэктомий, выполненных по жизненным показаниям.

Цель исследования – изучить степень активности системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в течение периоперационного периода у хирургических больных с высоким анестезиологическим риском, оперированных по поводу желчнокаменной болезни и повысить интраоперационную защиту, путем выбора методики анестезии, обеспечивающей высокий уровень антиоксидантной-антигипоксантной защиты, способствуя этим улучшению результатов лечения данной категории больных.

Материалы и методы исследования. Данная работа основана на результатах исследования у 90 пациентов с желчнокаменной болезнью, которым была выполнена холецистэктомия под тотальной внутривенной анестезией. Методика использования мексидола и даларгина применялась с учетом общепринятых показаний и противопоказаний.

Среди обследованных было 24 мужчин (26,6%) и 66 женщины (73,4%) в возрасте от 40 до 78 лет. Средний возраст больных в контрольной группе (КГ) составил 58±1,3 лет, в исследуемых ИГ (с мексидолом и мексидолом + даларгином) – 62,6±1,2 и 57±1,3 соответственно. Статистического значимого различия по возрасту между группами не было (p>0,25). Масса тела больных КГ – 88±0,41 кг, в ИГ-х – 90±0,44 кг – 91±0,43 кг, соответственно, без достоверного различия между группами (p>0,25).С объективным статусом тяжести анестезиологического риска по классификации американского общества анестезиологов было больных по (ASA) II - 25 человек (83,3%), III - 5 человек (16,7%).

Всем пациентам была выполнена операция холецистэктомия из «мини-доступа» в условиях многокомпонентной внутривенной анестезии с тотальной миоплегией и искусственной вентиляцией легких (ИВЛ).

Премедикация включала в себя в/м введение за 30 минут до операции следующих препаратов: промедол в дозе 0,3±0,001 мг/кг, атропин – 0,07±0,0001 мг/кг, димедрол – 0,14±0,002 мг/кг.

Больным всех групп индукцию в анестезию проводили в/в введением реланиума в дозе 0,14±0,001 мг/кг, тиопентала натрия – 6,5±0,09 мг/кг, фентанила – 2,64±0,05 мкг/кг. Интубация трахеи проводилась после создания полной миоплегии дитилином 2,02±0,03 мг/кг, ИВЛ в условиях миорелаксации ардуаном в дозе 0,04±0,005 мг/кг/час.

Поддержание анестезии больным всех групп: реланиум – 0,12±0,002 мг/кг, фентанил – 2,44±0,05 мкг/кг, дроперидол – 0,04±0,002 мг/кг, тиопентал натрия – 2,86±0,07 мг/кг, кетамин - 1-1,3±0,05 мг/кг/. Больным всех групп проводилась инфузия кристаллоидов, коллоидов.

Таблица 1

Распределение исследованных больных по группам

Название группы, количество больных	Характеристика анестезиологического пособия	Методика интраоперационной коррекции окислительного стресса
Контрольная группа, n – 30, № 1	Анестезиологическое пособие - ТВА	НЕ проводилась
Исследуемая группа, n – 30, № 2	Анестезиологическое пособие + Мексидол	Мексидол 250 мг на 200 мл физ.р-ра в/в со скоростью 60 капель/минуту (этап индукции)
Исследуемая группа, n – 30, № 3	Анестезиологическое пособие + Мексидол + Даларгин	Мексидол 250 мг на 200 мл физ.р-ра в/в со скоростью 60 капель/минуту (этап индукции) + Даларгин в дозе 1+0,55 мг в темпе 3+0,15 мг в час

После окончания операции на фоне адекватного спонтанного дыхания больные переводились в хирургическое отделение. Всем больным в раннем послеоперационном периоде проводилась инфузионная терапия кристаллоидами 28,5±1,4 мл/кг, антибиотикопрофилактика цефтриаксоном 1 г/сутки, обезболивание наркотическими (промедол) и ненаркотическими (кетонал 2 мл 3 раза в сутки) анальгетиками.

Метод исследования окислительного стресса - хемилюминесценция.

В работе использовался биолюминесцентный анализатор БЛМ 8802М, сопряженный с компьютером в диалоговом режиме (СКТБ «Наука» КНЦ СО РАН). Уровень перекисных процессов оценивали по интенсивности люминолзависимого свечения (Imax).

Активность АОЗ определяли по значению светосуммы - площади хемилюминесцентной кривой (S, чем больше данное значение, тем сильнее АОЗ декомпенсирована) и тангенса угла снижения (Tgальфа, без учета знака, чем выше его значение, тем эффективнее работает система антирадикальной защиты). Для описания кинетической кривой ХЛ анализа использовали следующие показатели: I max, мВ – амплитуда вспышки (максимальная интенсивность) ХЛ, наступающей после введения инициаторов; S , мв*с – светосумма реакции; К, у.е.- коэффициент антиоксидантной активности, равный отношению максимальной интенсивности ХЛ к светосумме; tальфа, у.е.- тангенс угла падения кинетической кривой.

Прооксидантный потенциал определяли по Амплитуде вспышки I max (мВ) прямопропорциональной содержанию гидроперекисей в пробе и Светосумме S max(мВ*с) - основной параметр ХЛ свидетельствует о скорости расходования свободных радикалов.

Активность собственной антиоксидантной системы (АОС) рассчитывали по Коэффициенту антиоксидантной активности K(мВ/ S, мв*с) характеризующий общую антиоксиданту активность, а также по Тангенсу угла альфа Tg альфа, (у.е.), показателю скорости спада свободнорадикального окисления.

Анализ кинетики ХЛ сыворотки крови осуществляли на следующих этапах:

I - перед оперативным вмешательством;

II - на этапе удаления желчного пузыря (травматический этап);

III - после выполнения экстубации трахеи;

IV - на 1-е сутки послеоперационного периода

Результаты обработаны методом вариационной статистики и представлены в виде M±m. Достоверность различий оценивали при помощи критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение. Анализ показателей, характеризующих систему прооксидантного потенциала сыворотки крови, показал, что у больных контрольной и исследуемых групп перед оперативным вмешательством наблюдается активация процессов свободнорадикального окисления (табл.2, рис.2)

Таблица № 2

Динамика показателей степени выраженности окислительного стресса у больных контрольной и сравниваемых групп (М+ m, * Р<0,05)

Показатель

Группы

До анестезии

Травм. этап операции

Экстуба-ция

1сутки п/операции

Норма 25,75±2,1 мВ

I max, мВ

1 гр 2 гр. 3 гр.

81,3±2,2

136±5,2*

76±1.2*

54±3,2*

84,5±3,2

69±4,1*

30±3,7*

28,7±2,2*

90,0±2,2

68±4,6*

27±1,5*

15±2,3*

Норма

10450±30,1В*с

S, мВ*с 1 гр 2 гр 3 гр.

13097±4.1

74814±6,1*

60424±3,2*

40325±4,2*

140876±6,4

59304±4,9*

28028±3,1*

25036±3,1

141757±3,4

57688±2,7*

56985±1,3*

9320±1,4

Норма 0,0005±0,00031

Tg альфа, у.е. 1 гр.

2 гр

3 гр.

0,00373

±0,00003

0,00895

±0,00002*

0,00298

±0,00002*

0,00154

±0,00001*

0,00485

±0,00001

0,0025

±0,00002*

0,00236

±0,00001*

0,00175

±0,00001*

0,00470

±0,00002

0,00256

±0,00002*

0,00213

±0,00013*

0,00083

±0,00014*

Норма 0,0024±0,002

K=I max/S,у.е

1 гр.

2гр.

3 гр.

0,00062

±0,00001

0,001817

±0,00005*

0,001257

±0,00002*

0,001339

±0,000018

0,00059

±0,00

0,00116

±0,00001*

0,0010

±0,00002*

0,00114 ±0,00003*

0,00127

±0,00005

0,00117 ±0,00002

0,00473

±0,00001*

0,00160

±0,0008*

Примечание: Р - меньше 0,05 по сравнению с исходными данными

Отмечено увеличение прооксидантного потенциала сыворотки крови (в 3,1-3,5 раза по показателю I max, в 12,5-16,3 раза по показателю светосуммы) на фоне синдрома системно-воспалительного ответа и эндотоксикоза.

Далее, на пике травматичного момента происходит усиление интенсивности вспышки ХЛ у больных 1 группы, I max возрастает в 5,3 раза по сравнению с нормой. На момент перевода из операционной и на 1-е сутки, оставалась высокой концентрации содержания гидроперекисей липидов в сыворотке крови, показатели I max, (мВ) превышали нормальное значение в 2,9 и 2,1 раза, S max, (мВ*с) в 5,8 и 3,9 раза, соответственно.

Рис. 2 Динамика прооксидантной активности по амплитуде интенсивности вспышки ХЛ (I max (мВ)

Исследуя динамику показателей кинетической кривой прооксидантов ХЛ у больных 2 и 3 групп, отмечено, что комбинированное интраоперационное использование мексидола и даларгина, эффективнее нивелирует содержание гидроперекисей липидов в сыворотке крови. На «высоте» хирургического стресса динамика прооксидантного потенциала, показатель I max (мВ) у больных исследуемых групп существенно снижался по сравнению с исходным уровнем, оставаясь выше нормы в 2,7 и 2,6 раза, соответственно во 2-й и 3-й группах. К концу операции и в 1-е сутки после операции данный показатель снижался в обеих группах, достигая нормы. Показатели прооксидантного потенциала сыворотки корригировались более эффективно сочетанием мексидола и даларгина.

Исследуя динамику показателей кинетической кривой ХЛ антиоксидантной защиты организма, отмечено, что до операции во всех группах исследования, наблюдается усиление антиоксидантной активности в 7,5 - 9.7 раз по сравнению с нормой по показателю тангенса угла падения кинетической кривой (табл.2, рис.3).

Далее, в интраоперационном периоде на пике хирургической агрессии, в контрольной группе регистрируется напряжение системы антиоксидантной защиты, о чем свидетельствует увеличение тангенса угла падения кинетической кривой, Tg альфа, (у.е.) в 17,9 раз по сравнению с нормой. Во II-ой и III-ей исследуемых группах, наблюдалась тенденция к сохранению потенциала системы АОЗ, показатель тангенса угла падения кинетической кривой, Tg альфа, (у.е.) уменьшался в среднем до 5 раз, достигая физиологической нормы к концу 1-х суток у больных 3 группы.

Рис.3 Динамика антиоксидантной активности в группах

Анализируя изменения коэффициента антиоксидантной активноси, K (мВ/ S, мв*с) можно сделать заключение, что на фоне периоперационного введения синтетических антиоксидантов, наблюдается с одной стороны, эффективное «гашение пожара» патологических реакций окислительного стресса, с другой стороны, именно комбинированное применение мексидола и даларгина позволяет не «растрачивать» организму собственные резервы компонентов системы АОЗ, K(мВ/ S, мв*с) приближается к норме к концу 1-х суток после оперативного вмешательства.

Определение уровня кортизола и глюкозы также показало меньшее напряжение САС и надпочечников у больных на фоне предлагаемых методик анестезии (табл.3, рис.4,5).

Таблица 3

Изменение концентрации глюкозы и кортизола в исследуемых группах

Показатель	1 группа	2 группа	3 группа
Глюкоза
Перед операц.	5,7+1,5	5,8+1,75	5,6+1,86
Травматич. Этап	12,1+1,7*	9,6+1,55*	8,7+1,02*
После экстубац.	9,2+0,8*	7,5+0,87	6,4+1,27
Через сутки	5,7+1,1	4,7+1,41	4,4+1,65
Кортизол
Пред операц.	271,6+5,18	273,0+24,11	274,3+16,26
Травмат. Этап	925,6+6,93*	672,3+47,79*	474,2+22,17*
После экстуб.	651,3+4,47*	528,3+14,41*	435,4+22,02*
Через день	411,2+5,94*	254,7+29,18	241,2+29,97

Рис. 4 Динамика уровня кортизола по группам на этапах исследования

Рис.5 Динамика уровня глюкозы в исследуемых группах

Положительная динамика ОС, АОЗ, функции симпатоадреналовой системы и надпочечников позволила существенно умееньшшить число осложнений у оперированных больных (табл.4).

Таблица 4

Осложнения в исследованных группах больных

Гипертензия		I Группа	II Группа	III Группа
Частота		17	15	9
% в группе		56,7%	50,0%	30,0%
Гипотензия
Частота		1	0	0
% в группе		3,3%	,0%	,0%
Синусовая тахикардия
Частота		12	19	11
% в группе		40,0%	63,3%	36,7%
Осложнения хирургические
гнойные осложнения в брюшной полости	Частота	3	0	0
гнойные осложнения в брюшной полости	%	10,0%	,0%	,0%
нагноение послеопер. раны	Частота	3	2	3
нагноение послеопер. раны	%	10,0%	6,7%	10,0%
желчеистечение	Частота	1	1	0
желчеистечение	%	3,3%	3,3%	,0%
Обострение язвенной болезни ДПК	Частота	2	0	0
Обострение язвенной болезни ДПК	%	6,7%	,0%	,0%
гематома	Частота	2	0	0
гематома	%	6,7%	,0%	,0%
серома	Частота	1	2	1
серома	%	3,3%	6,7%	3,3%
Итого	12	5	4
Итого	40,0%	16,6%	13,3%

Отмечено сокращение сроков пребывания больных в стационаре и на больничном листе, снижение числа послеоперационных осложнений и летальности на 5%. Расчет предотвращения экономического ущерба от внедрения предлагаемого метода в лечении желчнокаменной болезни на уровне Красноярска составляет 10751265 рублей в год.

Выводы:

1. У больных желчнокаменной болезнью с высоким анестезиологическим риском исходно наблюдается активация свободнорадикального окисления с последующим увеличением прооксидантного потенциала сыворотки крови на травматичном этапе операции.

2. Оптимальным методом интраоперационной адъювантной терапии, является сочетанное применение мексидола и даларгина, которое обеспечивает эффективную коррекцию окислительного стресса к этапу завершения операции за счет сохранения собственных антиоксидантных ресурсов.

3. В послеоперационном периоде пролонгированное применение синтетического антиоксиданта и антигипоксанта, обеспечивает дальнейшую стабилизацию в системе антиоксидантной защиты организма.

4. Методика индуцированной хемилюминесценции сыворотки крови, является высокоинформативным, доступным методом оценки состояния ПОЛ и АОС у хирургических больных. Может использоваться для верификации интенсивности окислительного стресса, с последующим контролем эффективности проводимой антиоксидантной терапии.

5. Коррекция окислительного стресса у хирургических больных позволяет существенно сократить количество осложнений и уменьшить летальность на 5%.

6. Прогнозируемый экономический эффект от внедрения указанной технологии в масштабах города Красноярска составляет 10751265 рублей в год.

Методика анестезии, основанная на сочетанном воздействии на опиоидную, адренергическую, антиоксидантную системы позволяет надежно защитить больных от хирургического травмы, а также снизить количество осложнений, как в интра-, так и в постоперационном периоде. Сочетание мексидола и даларгина является наиболее оптимальной комбинацией в периоперационной адьювантной терапии у пациентов с высокой степенью анестезиологического риска и может быть рекомендована к применению в практической анестезиологической работе.

Перейти к содержанию книги "Усмирение боли"