18+
Сибирский
Медицинский Портал
Здоровье. Медицина. Консультации
www.sibmedport.ru
Бесплатная консультация ветеринарного врача


Читайте также


Фото Предпосылки к необходимости дополнительных методов коррекции гомеостаз...

Фото Анестезия у больных с острой кровопотерей

Фото Продленная стресспротекция в лечении острой кровопотери

Фото Интенсивная терапия и анестезия травматического шока

Фото Проблемы анестезии при операциях на печени

Фото Анестезия и интенсивная терапия при травматическом панкреатите

Фото Проблемы анестезии и интенсивной терапии в акушерстве при кесаревом се...

Фото Проблемы анестезии в нейрохирургии

Фото Особенности интенсивной терапии и анестезии при операциях на легких

Фото Предоперационная подготовка и анестезия у больных диффузным токсически...

Фото Проблема параоперационного иммунодефицита и его коррекции

Фото Проблемы анестезии при оперативной коррекции сколиоза у детей


Антиосиданты-антигипоксанты – перспективы их применения при хирургической агрессии и острой боли

    Комментариев: 0     версия для печати
Антиосиданты-антигипоксанты – перспективы их применения при хирургической агрессии и острой боли

 

Перейти к содержанию книги "Усмирение боли"

 

Глава 4. Антиосиданты-антигипоксанты – перспективы их применения при хирургической агрессии и острой боли

 

Патофизиология окислительного стресса

Базисными механизмами патологии при любых критических состояниях, в том числе при операционной и травматической агрессии, являются свободно-радикальные процессы и изменения свойств биомембран клеток. Главная патологическая роль свободных радикалов заключается в том, что они активно взаимодействуют с молекулами, формирующими нейрональные и внутриклеточные мембраны. Повышается вязкость мембран, утрачивается их пластичность и функциональное состояние. Наряду с этим активируются гены, ответственные за программированную гибель клетки – апоптоз. Имеется прямая зависимость между накоплением продуктов ПОЛ и тяжестью поражения нервных клеток и других тканей.

Здоровая клетка и белковые агрегаты, образующиеся в клетках при окислительном процессе

Окислительный стресс. Свободные радикалы

Окислительный стресс. Классификация свободных радикалов

Классификация радикалов

Активные формы радикалов

Короткоживущие нестабильные радикалы

Долгоживущие стабильные радикалы

Короткоживущие свободные радикалы

Свободно-радикальные реакции

Свободные радикалы

Оксидативный стресс

Причины возникновения свободнорадикальных реакций

Метаболический окислительный стресс

Гипергликемия

Поскольку формирование тканевой гипоксии, ПОЛ, митохондриальная дисфункция признаны пусковым звеном развития типового патологического процесса, использование антигипоксантов и антиоксидантов патогенетически обосновано при операционной и травматической агрессии, воспалении и острой боли.

 

Актуальность изучения окислительного стресса в анестезиологии

Патогенез активации процесса перекисного окисления липидов в периоперационном периоде

 

Патологическая роль гипоксии

Восстановление кровотока в ранее ишемизированных тканях также представляет определенную опасность. Реперфузия обуславливает многократное повышение парциального давления кислорода с дальнейшим повышением свободно-радикальных процессов. При этом повреждается эндотелий капилляров, антикоагулянтная активность которых трансформируется в прокоагулянтную. Лейкоциты и тромбоциты вследствие увеличивающейся адгезии закупоривают капилляры. Усугубляется этот процесс и увеличением регидности эритроцитов, что резко усиливает нарушение оксигенации тканей, прежде всего мозга. Угнетается процессы фибринолиза крови, расширяется зона инфаркта мозга, усиливается отек мозга.

 

Патогенетические механизмы патологических состояний

Основные патологические процессы, инициируемые чрезмерной активацией ПОЛ

I. Клеточно-тканевой уровень:

  • ишемия;
  • гипоксия;
  • мембранопатия:

– нарушение проницаемости клеточной мембраны и мембран клеточных органелл;

– чрезмерное накопление свободных радикалов внутри клетки;

– выход лизосомальных ферментов внутрь клетки;

– накопление внутри клетки ионов Са++;

  • апаптоз и некроз клеток;
  • нарушение клеточной рецепции;
  • энергетические и метаболические нарушения.

 

II. Органы и системы:

  • функциональные нарушения;
  • органическая патология.

 

Конечно, в организме существует эндогенная антиоксидантная система (АОС), но при критических уровнях гипоксии и ПОЛ она несостоятельна и необходимо введение антиоксидантов извне.

 

Антиоксидантная система

Это совокупная иерархия защитных механизмов клеток, тканей, органов и систем, направленных на сохранение и поддержание в пределах нормы реакций организма, обусловленных свободно-радикальным окислением.

 

Антиоксиданты

Это вещества, присутствющие в организме в малых количествах, сравнимых с таковыми окисляющегося субстрата, которые существенно тормозят или блокируют (ингибируют) окисление этого субстрата (B. Halliwell, J. Gutteridgge, 1989).

 

Классификация некоторых компонентов АОС: 

I. По ферментативной активности (вещетва ферментативной и неферментативной природы).

 

1. Антиоксиданты ферментативной природы:

– супероксиддисмутаза (сод);

– каталаза;

– глютатион пероксидаза;

– глютатион редуктаза;

– глютатион трансфераза;

– церулоплазмин и др.

 

2. Антиоксиданты неферментативной природы:

– альфа-токоферол (витамин Е)

– бэта-карнитин (провитамин А)

– ретинол (витамин А)

– аскорбиновая кислота

– таурин

– мочевина и др.

 

II. По локализации (внутриклеточные мембранные и внеклеточные антиоксиданты).

 

  1. Внутриклеточные антиоксиданты;

– Система супероксиддисмутазы (дисмутация супероксид-анион-радикала) – каталаза (окисление перекиси водорода до воды);

– Система глутатиона (глутатион пероксидаза (инакти-вация перекиси водорода и липидных перекисей), глутатион- редуктаза (восстановление окисленного глутатиона), глутатион трансфераза (обладает пероксидазной активностью, алкилирует токсичные электрофильные соединения, конъюгируя их с глутатионом)

 

2. Мембранные антиоксиданты

– альфа-токоферол (витамин Е) (акцептор синглентного кислорода, ингибирует супероксид-анион-радикал, гидроксильный и липидные радикалы, радикалы аминокислот);

– убихинон (антиоксидантное действие подобно – альфа-токоферолу);

витамин а (ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота) (инактивация супероксид-анион-радикала, гидроксильного радикала и пероксидных радикалов).

 

3. Внеклеточные атиоксиданты;

– церулоплазмин – основной антиоксидант сыворотки крови (инактивация АФК);

– система аскорбиновой кислоты (инактивация супероксид-анион-радикала, гидроксильного радикала и пероксидных радикалов, восстановление альфа – токоферола)

– фенольные соединения: ароматические аминокис-лоты (тирозин и триптофан), катехоламины (адреналин и норадреналин) и др. (антиоксидантное действие подобно аскорбиновой кислоте)

– тиоловые соединения (цистеин, таурин) (ингибиция афк и органических радикалов).

– продукты окисления аминокислот (окись азота) (ингибирует супероксид-анион-радикал и органические радикалы, хелатирует металлы с переменной валентностью).

– олигопептиды (карнозин) (инактивирует – супероксид-анион-радикал, перекись водорода и органические радикалы).

 

III. По растворимости

  1. ЖИРОРАСТВОРИМЫЕ (мембранные антиоксиданты);
  2. ВОДОРАСТВОРИМЫЕ (внутриклеточные и большинство внеклеточных)

 

Принципы антиоксидантной терапии

 

1. Острая патология

 

1. АОТ должна быть одновременно заместительной и стимулирующей (восстанавливающей) АОС пациента

2. Первоначальная доза АО-ов определяется степенью тяжести заболевания и исходным АО статусом пациента.

3. Целесообразно проведение АОТ по убывающей схеме:

а) При переходе из острого периода заболевания в подострый доза АО-ов уменьшается в 1,5 – 2 раза;

б) В подостром периоде доза АО-ов еженедельно уменьшается на 25%. Снижение дозы лучше осуществлять в вечерние часы.

4. Целесообразно воздействие АОТ на все ключевые уровни АОС ольного, с учётом периода заболевания. Для этого применяется либо комбинация АО-ов с различными механизмами антиоксидантного действия, либо полифункциональный АО-препарат.

5. Необходим дифференцированный подход к назначению АО-ов; в остром периоде заболевания показаны водорастворимые АО-ты, в подостром и периоде реконвалесценции – комбинация водо- и жирорастворимых АО-ов

6. Наиболее рационально проведение ступенчатой АОТ с переходом от парентерального введения препаратов на пероральное.

 

Нарушения энергетических и метаболических процессов в клетках и тканях

Причины инициации (усиления) пол

  1. сресс;
  2. ишемия;
  3. гипоксия;
  4. реперфузия тканей; (реперфузионный синдром);
  5. воспаление (асептическое или бактериальное);
  6. недостаточная активность физиологической антиоксидатной системы (относительная и абсолютная).

 

При недостаточности собственной АОС больных необходимо введение антиоксидантов-антигипоксантов как можно быстрее. Клинически используются лишь некоторые из них. Дастаточно широко в анестезиологической и хирургической практике используется реамбирин в качестве инфузионного и энергетического препарата полионного состава, в составе которого содержится сукцинат натрия.

 

Реамберин:

  • 1,5% инфузионный раствор:
  • Натрия хлорид – 6,0 г
  • Калия хлорид – 0,3 г
  • Магния хлорид – 0,12 г
  • N-(1-дезокси-D-глюцитол – 1-
  • N-метиламмония натрия сукцинат – 15 г
  • Вода для инъекций – до 1 л

 

Однако его антиоксидантные свойства для коррекции окислительного стресса в хирургической практике и при острой боли изучены недостаточно. В анестезиологическом аспекте интересен в настоящее время отечественный препарат из группы синтетических антиоксидантов и антигипоксантов мексидол.

 

Мексидол

  • международное патентованное название – оксиметилэтилпиридина сукцинат
  • химическое рациональное название – 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат
  • лекарственная форма:
    раствор для инъекций 5% в ампулах по 2 мл n 10.
    одна ампула с 2 мл раствора для инъекций содержит 100 мг активного вещества.
    таблетки 125 мг n 30.

 

  • По химической структуре мексидол является солью янтарной кислоты (сукцинатом).

Согласно имеющимся сведениям, мексидол является антиоксидантом, ингибитором свободных радикалов, мембранопротектором, уменьшает активацию перекисного окисления липидов, повышает активность физиологической антиоксидантной системы в целом.

 

Фармакокинетика мексидола

 

Обладает высокой биодоступностью. Хорошо растворяется в воде. Обладает высокой липофильностью. Быстро переходит из кровеносного русла в органы и ткани и быстро элиминируется из организма. Высокая липофильность и его способность связываться с белками плазмы крови и мембранами эндоплазматического ретикулума позволяют предполагать возможность образования его тканевого и кровяного депо. 

 

Благодаря наличию в его составе производного 3-оксипиридина, являющегося активным носителем, проникает внутрь клетки и митохондрий (Дюмаев К.Н., 1995).

Максимальная концентрация при дозах 400-500 мг составляет 3,5-4,0 мкг/мл. Время удержания (MRT) препарата в организме составляет 0,7-1,3 часа.

 

При внутримышечном введении

– время достижения максимальной концентрации составляет 0,45-0,50 часа.

– определяется в плазме крови на протяжении 4 часов после введения. 

время достижения максимальной концентрации (Тmax) в плазме крови составляет 0,46-0,50 часа;

– период полуэлиминации (Т1/2 et) и среднее время удержания (МRТ) препарата в организме составляют соответственно 4,7-5,0 часа и 4,9-5,2 часа.

Интенсивно метаболизируется в печени с образованием его глюкуроноконъюгированных метаболитов. Выводится почками в основном в виде глюкуроноконъюгированных метаболитов. В среднем за 12 часов с мочой экскретируется 0,3% неизмененного препарата и 50% в виде глюкуроноконъюгата.

 

Токсикология: 

  • Острая токсичность – при пероральном приёме LD50 =4 г/кг массы тела, при в/в введении LD50 =800 мг/кг массы тела. Терапевтический индекс ND50 /ED50 =6,2, а LD50 /ED50 =16,4 и более
  • Хроническая токсичность: при длительном применении перорально и парентерально у экспериментальных животных не выявлено существенных изменений со стороны органов и тканей.

Противопоказания:

  • гиперчувствительность;
  • острые нарушения функции печени и почек
  • детский возраст, беременность, кормление грудью (т.к. клинических испытаний не проводилось). 

 

Побочные эффекты (встречаются крайне редко):

  • сонливость;
  • сухость во рту.

Побочные эффекты (сонливость, потенцирование других анестетиков, сухость во рту можно с успехом использовать у больных в премедикации перед операцией. Ведь мы для этих целей обычно преднамеренно используем реланиум и атропин.

 

Производные 3-оксипиридинов (входящие в состав мексидола) 

Играют большую роль в обмене веществ.

 

  1. Необходимы для нормального функционирования центральной нервной системы.
  2. Входят в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование и переаминирование аминокислот.
  3. Участвуют в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и др. аминокислот, гистамина.
  4. Учавствуют в процессах липидного обмена, улучшая липидный обмен при атеросклерозе.

Цикл Кребса

Особенности реакции цикла Кребса, связанной с сукцинатом

Особенности реакции цикла Кребса, связанной с сукцинатом:

  1. Окисление сукцината – обязательное условие каталитического действия интермедиата на усвоение клеткой кислорода
  2. Для пополнения пула органических кислот достаточно введения одного сукцината
  3. Активность сукцинатдегидрогеназы не зависит от концентрации НАД и НАДхН
  4. Мощность системы энергопродукции, использующей ЯК, в сотни раз превосходит все другие системы
  5. Феномен быстрого окисления сукцината в цитоплазме клеток с восстановлением динуклеотида

Действие мексидола

Антигипоксическое действие мексидола

Влияние мексидола на продолжительность жизни

Противоишемическое действие мексидола

Мембраностабилизирующее действие мексидола

Мембраномодулирующее действие мексидола

Антиаритмическое действие мексидола

Кардиопротекторное действие мексидола

Гкпатотропное действие мексидола

Антитоксическое действие

Ноотропное действие мексидола

Антистрессорное действие мексидола

Инсулинотропный эффект мексидола

Иммунокорригирующее действие мексидола

Адаптогенное действие мексидола

Антиатерогенное действие мексидола

Гетеропротекторное действие мексидола

Эффект мексидола

 

Активация окислительного стресса в ходе проведения операции и анестезии является ключевым звеном в развитии патофизиологических процессов критических состояний. А уровень окислительного стресса – это современный критерий адекватности анестезиологического пособия. Не вызывает сомнения необходимость включение антиоксидантов-антигипоксантов в анестезиологическое пособие с целью улучшения защиты оперированного больного от хирургической агрессии. В тоже время этот вопрос практически не изучен.

В нашей клинике, совместно с кафедрой общей хирургии (зав. проф. Ю.С.Винник), в течение ряда лет изчается окислительный стресс у хирургических больных и возможность его коррекции антиоксидантами и нейропептидами. В частности был изучен окислительный стресс при операциях на желчных путях. 

 

Перейти к содержанию книги "Усмирение боли"






Ваш комментарий
Поле не может быть пустым
Поле не может быть пустым
Поле не может быть пустым
Поле не может быть пустым
Поле не может быть пустым


Согласен (а) на публикацию в проекте Призвание врач





Рейтинг@Mail.ru
Сибирский медицинский портал © 2008-2019

Соглашение на обработку персональных данных

Политика в отношении обработки персональных данных

Размещение рекламы
О портале
Контакты
Карта сайта
Предложения и вопросы
Информация, представленная на нашем сайте, не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может служить заменой консультации у врача. Предупреждаем о наличии противопоказаний. Необходима консультация специалиста.

Наверх